Alfa1-antytrypsyna - Polski Serwis Naukowy

Model α1-antytrypsyny

Alfa1-antytrypsyna (α1-antytrypsyna, A1AT) – białko osocza krwi (frakcji α1-globulin), będące jednym z najsilniejszych krążących inhibitorów proteaz serynowych (serpin). α1-antytrypsyna jest białkiem ostrej fazy, glikoproteiną, na którą składa się 394 reszt aminokwasowych, mającą masę 52 kDa. Jest syntetyzowana przede wszystkim w wątrobie, ale też przez makrofagi, a jej prawidłowe stężenie w osoczu wynosi 150–350 mg% (które znacznie wzrasta w przebiegu aktywnego stanu zapalnego). A1AT ma zdolność inaktywacji szeregu enzymów proteolitycznych (np. katepsyny G), ale jej najważniejsze działanie to inaktywacja elastazy uwalnianej w wyniku reakcji zapalnej przez granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) np. w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne. Jej działanie stanowi mechanizm ochronny przed niszczącym wpływem na tkankę łączną. Gdy stężenie A1AT spada poniżej 40% wartości prawidłowych, może dochodzić do uszkodzenia tkanek, głównym skutkiem jest rozedma płuc.

α1-antytrypsyna jest białkiem osocza krwi (frakcji α1-globulin), które należy do najsilniejszych krążących inhibitorów proteaz serynowych (serpin). Genetycznie uwarunkowany niedobór α1-antytrypsyny występuje najczęściej u osób rasy białej, szczególnie pochodzących z Europy Północnej. W badaniach przeprowadzanych na różnych populacjach stwierdzono występowanie tej nieprawidłowości z częstością od około 1:1 500 do ok. 1:5 000 żywych urodzeń. Częstość występowania w rasach żółtej i czarnej jest mniejsza.

Białka ostrej fazy – grupa białek surowicy krwi syntettyzowanych przez wątrobę, których stężenie we krwi zmienia się w wyniku reakcji na zakażenie organizmu, urazy, nowotwory, stany zapalne i procesy martwicze. Są to np. CRP, α1-antytrypsyna (AAT), haptoglobina (HPT), kwaśna α1-glikoproteina (AAG), ceruloplazmina (CER), albumina (ALB), prealbumina (PAB), transferyna (TRF), komplement C3, komplement C4, fibrynogen (w osoczu).

Aspekty genetyczne

α1-antytrypsyna jest kodowana przez gen SERPINA1 (inne popularne nazwy to AAT i A1AT) zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 14 (14q32.1).

Opisano ponad 120 mutacji tego genu, niektóre z nich są nieszkodliwe, ale inne mogą prowadzić do umiarkowanego lub ciężkiego niedoboru α1-antytrypsyny we krwi i do wystąpienia objawów chorobowych. Często występująca mutacja polega na wywoływaniu zmiany aminokwasu kwasu glutaminowego na lizynę na pozycji 342 łańcuch polipeptydowego A1AT (Glu342Lys). Powoduje to powstawanie polimerów α1-antytrypsyny, które zalegają w hepatocycie (ok. 85%) nie mogąc przejść do krwioobiegu. Polimery tworzą większe kompleksy, które uszkadzają komórki wątroby, prowadząc do jej marskości. W przebiegu innych mutacji też może dochodzić do powstawania polimerów A1AT, ale wolniej i w mniejszym stopniu.

Elastaza, (EC 3.4.21.37), to enzym należący do grupy hydrolaz, a dokładniej - endopeptydaz. W swoim centrum aktywnym zawiera aminokwas serynę, tak więc jest zaliczana do proteaz serynowych. Elastaza hydrolizuje wiązania peptydowe, w sąsiedztwie których znajdują się aminokwasy o małych cząsteczkach, np. glicyna, alanina i seryna. Posiada zdolność do degradacji białka - elastyny, jednak z dużą opornością. Wydzielana jest przez granulocyty obojętnochłonne (które produkują także wiele innych hydrolaz) oraz przez trzustkę w postaci zymogenu proelastazy. Optimum działania dla tego enzymu to pH 7-9.

Białka – wielkocząsteczkowe (masa cząsteczkowa od ok. 10 000 do kilku mln) biopolimery, a właściwie biologiczne polikondensaty, zbudowane z reszt aminokwasów połączonych ze sobą wiązaniami peptydowymi -CONH-. Występują we wszystkich żywych organizmach oraz wirusach. Synteza białek odbywa się w specjalnych organellach komórkowych zwanych rybosomami.

Na podstawie zachowania w elektroforezie dokonano klasyfikacji różnych alleli genu za pomocą systemu Pi (ang. protease inhibitor). Prawidłowy gen oznaczono literą M ze względu na migrację w środku pola (ang. middle – środek), warianty, które migrują szybciej, oznacza się literami A do L, a migrujące wolniej literami N do Z. Genotyp prawidłowy oznacza się jako PiMM lub PiM, heterozygotyczne warianty allela Z oznacza się jako PiMZ, a homozygotyczne PiZZ. W wypadku homozygot PiZZ stężenie α1-antytrypsyny wynosi zaledwie 20–45 mg% (przy prawidłowym poziomie 150–350 mg%).

Granulocytami określa się rodzaj leukocytów, które w cytoplazmie zawierają liczne ziarnistości oraz posiadają podzielone na segmenty (segmentowane) jądro komórkowe.

Proteazy - podklasa enzymów z klasy hydrolaz, oznaczone kodem EC 3.4, które dokonują hydrolizy wiązań peptydowych. Z proteazami związane są dwa inne terminy, wymagające dodatkowych wyjaśnień:

Istnieje również wyjątkowo rzadka mutacja typu null, w której w ogóle nie stwierdza się krążącej A1AT we krwi, a także mutacja powodująca czynnościową nieaktywność A1AT mimo jej prawidłowego poziomu we krwi.

Fenotypy:

MM – występuje u 95% populacji, ma najsilniej wyrażoną aktywność antyproteazową

ZZ – tylko 15% aktywności A1AT

Pi(null) – bardzo rzadki fenotyp, całkowity brak aktywności A1AT

Zobacz też

niedobór alfa1-antytrypsyny

alfa1-antychymotrypsyna

Przypisy

Kushner, Mackiewicz A: The acute phase response: an overview. Acute-phase glycoproteins: molecular biology, biochemistry and clinical applications. CRC Press, 1993.

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.