Podstawowy szkielet 1H-benzo[e][1,4]diazepin

Leki benzodiazepinowe – grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, halogenowymi, fenylowymi, nitrowymi itp.) benzodiazepin, najczęściej 1H-benzo[e][1,4]diazepiny, rzadziej 1H-benzo[b][1,4]diazepiny (np. klobazam, arfendazam, lofendazam). Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABAergiczne. Pierwszą benzodiazepiną wprowadzoną do lecznictwa był chlordiazepoksyd.

Mechanizm działania

Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego receptorem GABA-ergicznym. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl- do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam) lub o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam, o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam).

Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce) – są przede wszystkim o wiele mniej toksyczne, a także dużo bezpieczniejsze m.in. dzięki specyficznej odtrutce jaką jest imidazobenzodiazepina (flumazenil), która jest konkurencyjnym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30 – 60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu – jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości – lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy mieć jednak świadomość, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli np. forsownej diurezie, a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu, po podaniu flumazenilu zatruty bardzo szybko z powrotem traci przytomność).

Zastosowanie i odstawienie

Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia objawów odstawiennych w alkoholizmie, w premedykacji do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacji pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz – pomocniczo – jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Nie należy stosować benzodiazepin w celu leczenia przewlekłego, ponieważ nie mają one działania leczniczego, a jedynie objawowo znoszą lub łagodzą dolegliwości. Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) może prowadzić do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza u osób z tendencją do uzależnień w wywiadzie. Ryzyko uzależnienia u osób stosujących benzodiazepiny przez długi czas ocenia się na 0,1-2%, jest więc dość niskie pomimo wielu popularnych opinii. Benzodiazepiny nie powinny być stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększoną częstością upadków, pogorszeniem działania pamięci krótkotrwałej i zaburzenia funkcji kognitywnych (poznawczych). Stosowanie benzodiazepin prowadzi do stopniowego osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska tolerancji. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, skurcze mięśniowe, napady drgawkowe, zespół majaczeniowy).

Szczególnie niebezpieczne w przypadku przewlekłego stosowania benzodiazepin jest tzw. zjawisko odbicia polegające na tym, że po odstawieniu leku objawy, które on zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym niż przed farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

czytaj dalej: [2], [3]