Benzodiazepiny - leki - Polski Serwis Naukowy

Podstawowy szkielet 1H-benzo[e][1,4]diazepin

Leki benzodiazepinowe – grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, halogenowymi, fenylowymi, nitrowymi itp.) benzodiazepin, najczęściej 1H-benzo[e][1,4]diazepiny, rzadziej 1H-benzo[b][1,4]diazepiny (np. klobazam, arfendazam, lofendazam), a niekiedy benzo[d][1,2]diazepiny (np. tofisopam, girisopam, nerisopam). Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABAergiczne. Pierwszą benzodiazepiną wprowadzoną do lecznictwa w 1960 r. był chlordiazepoksyd.

Nerisopam (farm. Nerisopamum) - pochodna 2,3-benzodiazepiny. Spośród wielu innych benzodiazepin związek wyróżnia się silnym działaniem przeciwlękowym oraz słabym działaniem neuroleptycznym. W zasadzie pozbawiony innych właściwości typowych dla większości benzodiazepin, m.in. brak działania uspokajającego, nasennego, miorelakacyjnego i przeciwdrgawkowego. Badania kliniczne zostały porzucone. Nerisopam nie został wprowadzony do lecznictwa.
Neuron – rodzaj komórek występujących w układzie nerwowym. Najwięcej neuronów znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym. Neurony składają się z ciała komórki (perikarion albo soma) oraz wypustek cytoplazmatycznych: dendryty i akson, za pomocą których wytwarzają połączenia z innymi neuronami, bądź komórkami efektorowymi (wykonawczymi). Połączenie między komórkami nerwowymi zwane jest synapsą.

Mechanizm działania

Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego receptorem GABA-ergicznym. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Napad padaczkowy – skutek gwałtownych wyładowań bioelektrycznych grupy komórek nerwowych, które aktywują określone układy strukturalno-czynnościowe mózgu, czego objawem jest zaburzenie ich czynności.
Sen – stan czynnościowy ośrodkowego układu nerwowego, cyklicznie pojawiający się i przemijający w rytmie okołodobowym, podczas którego następuje zniesienie świadomości (z wyjątkiem świadomego snu) i bezruch. Sen charakteryzuje się ustępowaniem pod wpływem czynników zewnętrznych (zob. śpiączka)

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam), o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam).

Libido, popęd (pociąg) seksualny (płciowy) (z łac. żądza) - psychiczna reprezentacja pobudzenia pochodzącego z wnętrza organizmu mająca na celu zaspokojenie potrzeb seksualnych. Stanowi ona czynniki motywacyjne, uwarunkowane biologiczną strukturą organizmu, powodujące formy zachowania, których celem jest zaspokojenie potrzeb. Według Hansa Giesego popęd seksualny to wybiórczy stan gotowości na przyjęcie partnera w zakresie jego płciowości.
Klobazam (ATC: N 05 BA 01) – lek psychotropowy z grupy benzodiazepin (pochodna 1H-benzo[b][1,4]diazepiny), zaliczany do substancji psychotropowych grupy IV-P. Charakteryzuje się bardzo długim czasem działania. Po podaniu doustnym metabolizowana prawie całkowicie w wątrobie do czynnych farmakologicznie metabolitów: N-demetyloklobazamu oraz 4-hydroksyklobazamu i w niewielkich ilościach do 4-hydroksy-N-demetyloklobazamu. Okres półtrwania klobazamu wynosi 18-20 godzin, natomiast N-demetyloklobazamu około 50 godzin (może ulec wydłużeniu nawet do 80 godzin). Maksymalna dawka doustna jednorazowa: 30 mg, dobowa: 80 mg.

Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce) – są przede wszystkim o wiele mniej toksyczne, a także dużo bezpieczniejsze m.in. dzięki specyficznej odtrutce jaką jest imidazobenzodiazepina (flumazenil), która jest konkurencyjnym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30 – 60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu – jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości – lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy mieć jednak świadomość, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli np. forsownej diurezie, a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu, po podaniu flumazenilu zatruty bardzo szybko z powrotem traci przytomność).

Kwas glukuronowy (z gr. γλυκερός – słodki) – organiczny związek chemiczny z grupy kwasów uronowych, pochodna glukozy zawierająca grupę karboksylową (-COOH) przy atomie węgla C6 glukozy (powstaje w reakcji utleniania węgla C6 glukozy). Naturalnie występuje w konfiguracji D.
Lęk – negatywny stan emocjonalny związany z przewidywaniem nadchodzącego z zewnątrz lub pochodzącego z wewnątrz organizmu niebezpieczeństwa, objawiający się jako niepokój, uczucie napięcia, skrępowania, zagrożenia. W odróżnieniu od strachu jest on procesem wewnętrznym, nie związanym z bezpośrednim zagrożeniem lub bólem.

Zastosowanie i odstawienie

Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia objawów odstawiennych w alkoholizmie, w premedykacji do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacji pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz – pomocniczo – jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Stres oksydacyjny – stan braku równowagi pomiędzy działaniem reaktywnych form tlenu a biologiczną zdolnością do szybkiej detoksykacji reaktywnych produktów pośrednich lub naprawy wyrządzonych szkód. Wszystkie formy życia utrzymują w komórkach środowisko redukujące, które jest zachowywane przez aktywność enzymów podtrzymujących stan redukcji, poprzez ciągły dopływ energii metabolicznej. Zaburzenia w prawidłowym stanie redukcji, mogą wywołać toksyczne działanie, poprzez produkcję nadtlenków i wolnych rodników, powodujących oksydacyjne uszkodzenia wszystkich składników komórki, a szczególnie dotkliwe dla komórki są uszkodzenia białek, lipidów i DNA.
Flumazenil, imidazobenzodiazepina – organiczny związek chemiczny, lek z grupy 1,4-benzodiazepin będący antagonistą receptorów benzodiazepinowych. Stosowany jako antidotum w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Imidazobenzodiazepina, konkurencyjny antagonista receptora benzodiazepinowego odwraca szybko (w ciągu 30-60 s przy podaniu dożylnym) działanie pochodnych benzodiazepiny, przede wszystkim sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej, w mniejszym stopniu wpływa na depresję oddechową i zaburzenia pamięci. Znajduje również zastosowanie w terapii śpiączki wątrobowej w celu zmniejszenia objawów encefalopatii. Nie odwraca dzałania barbituranów, środków znieczulenia ogólnego, opioidów i etanolu.

Należy unikać stosowania benzodiazepin w leczeniu przewlekłym, z uwagi na wzrost tolerancji i związany z tym spadek skuteczności terapeutycznej. Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) może prowadzić do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza u osób z tendencją do uzależnień w wywiadzie. Ryzyko uzależnienia u osób stosujących benzodiazepiny przez długi czas ocenia się na 0,1-2%, jest więc dość niskie pomimo wielu popularnych opinii. Benzodiazepiny powinny być szczególnie ostrożnie stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększonym ryzykiem upadków, możliwym pogorszeniem pamięci krótkotrwałej i zaburzeniami funkcji kognitywnych (poznawczych). Długofalowe stosowanie benzodiazepin prowadzi do osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska tolerancji. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

REM lub sen paradoksalny - faza snu, w której występują szybkie ruchy gałek ocznych (ang. Rapid Eye Movement). Na tym etapie snu występuje wysoka aktywność mózgu, oddech jest nieregularny, wzrasta częstość skurczów serca, pojawiają się marzenia senne. Faza REM występuje okresowo, zajmując około 25% czasu snu u młodych osób dorosłych. Po tej fazie pojawia się faza NREM. Epizody snu REM normalnie powtarzają się co 90 minut i trwają od 5 do 30 minut. Sen REM daje mniej wypoczynku niż sen wolnofalowy i jest zwykle związany z pojawieniem się marzeń sennych. Chociaż jego funkcja nie jest znana, wydaje się, że jest ważny dla zdrowia. Deprywacja snu REM u szczurów może doprowadzić do śmierci w ciągu kilku tygodni.
Alkoholizm (uzależnienie od alkoholu, toksykomania alkoholowa, choroba alkoholowa) – choroba polegająca na utracie kontroli nad ilością spożywanego alkoholu.

Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, skurcze mięśniowe, napady drgawkowe, zespół majaczeniowy).

Chlordiazepoksyd (chlordiazepoxide, ATC N 05 BA 02 ) – organiczny związek chemiczny, pochodna benzodiazepiny. W 1954 roku związek odkryty przypadkowo, jednak nie zwrócono na niego uwagi. Został zsyntetyzowany w roku 1957 przez absolwenta Uniwersytetu Jagiellońskiego Leona Henryka Sternbacha (1908-2005). Opatentowany w roku 1958, natomiast wprowadzony do lecznictwa jako pierwszy lek z tej grupy w lutym 1960 roku pod nazwą handlową Librium przez koncern farmaceutyczny Hoffman-La Roche. Nasila działania receptorów GABA. Wykazuje silne działanie zarówno przeciwlękowe jak i uspokajające, oraz umiarkowanie miorelaksacyjnie, umiarkowanie nasennie - w dawkach małych (do 10 mg) i silnie nasenne - w dawkach dużych (30 mg). Ponadto odznacza się niewielkim działaniem rozkurczowym. Może wywoływać uzależnienie.
Lorazepam (ATC: N 05 BA 06) – organiczny związek chemiczny, lek psychotropowy z grupy benzodiazepin, dostępny pod nazwą handlową Lorafen. Pod względem chemicznym jest ketonem o skomplikowanej budowie cząsteczki.

Szczególnie niebezpieczne w przypadku przewlekłego stosowania benzodiazepin jest tzw. zjawisko odbicia polegające na tym, że po odstawieniu leku objawy, które on zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym niż przed farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

Padaczka (inaczej epilepsja, historycznie kaduk), w klasycznym języku greckim: ἐπιληψία (epilēpsía) – choroba o złożonej, różnej etiologii, cechująca się pojawianiem napadów padaczkowych. Napad padaczkowy zaś jest wyrazem przejściowych zaburzeń czynności mózgu, polegających na nadmiernych i gwałtownych, samorzutnych wyładowaniach bioelektrycznych w komórkach nerwowych. Biochemicznymi przyczynami pojawiania się tych wyładowań mogą być:
Sedacja (uspokojenie) – obniżenie aktywności ośrodkowego układu nerwowego za pomocą środków farmakologicznych bez wyłączenia świadomości (możliwe jest jednak częściowe jej ograniczenie). Dochodzi wówczas do zmniejszenia napięcia i niepokoju, często w połączeniu z sennością.

czytaj dalej: [2], [3]

w oparciu o Wikipedię (licencja GFDL, CC-BY-SA 3.0, autorzy, historia, edycja)