Najstarsze źródła dotyczące życia na terenie Macedonii pochodzą z okresu wczesnego neolitu. 6000 – 2300 lat p.n.e. W epoce brązu 1900 p.n.e. napłynęły ludy indoeuropejskie przypuszczalnie ze stepów czarnomorskich i nadwołżańskich. ich napływ spowodował zanik starych kultur archeologicznych. W epoce żelaza Macedończycy prowadzili wojny obronne przeciwko pozostałym bałkańskim plemionom. We wczesnej fazie epoki żelaza (1300-1200 p.n.e.) archeologowie odkryli ślady zniszczeń i pożarów a w środkowej Macedonii ślady migracji. Zachodnia Macedonia utrzymywała kontakty z Ilirami.

Starożytność

 Osobny artykuł: Starożytna Macedonia.

Pierwsze państwo macedońskie zostało założone przez Perdikkasa I z rodu Temenidów. Z uwagi na pochodzenie z królewskiej rodziny miasta Argos, na Peloponezie, tę pierwszą, macedońską dynastię nazwano dynastią Argeadów. Za panowania pierwszych władców nawoływali do walki i obrony przed Ilirami. Do Macedonii przyłączone zostało miasto Anthemunt. Aleksander I scalił pod nazwą Macedończyków plemiona zamieszkujące górną Macedonię. Jego następca Perdikkas II prowadził politykę wyzyskiwania sprzeczności pomiędzy sąsiadami Macedonii.

Wojna o prymat pomiędzy państwami greckimi

Mapa historyczna Bałkan w roku 330 p.n.e.

W 340 r. p.n.e. Ateny i ich sojusznicy zerwali pokój z Macedonią. Jesienią 339 r. p.n.e. wojska króla Macedonii Filipa II wkroczyły na tereny, pozostające pod kontrolą Aten. Decydujące starcie miało miejsce pod Cheroneją w 338 p.n.e.. Po wygranej przez Macedończyków bitwie strony zawarły pokój. W następnym roku Związek Koryncki zawarł sojusz militarny z królem Macedonii, co w praktyce oznaczało macedońską hegemonię nad większością greckich polis.

Epoka hellenistyczna

Po śmierci Aleksandra Wielkiego jego państwo zostało podzielone. Macedonia, jako silne królestwo, zażywała zarówno dobrobytu, jak i znaczenia politycznego. W 315 p.n.e. król Macedończyków, Kassander, założył Saloniki, późniejszą metropolię całego regionu.

Okres rzymski

Po początkowym rabunku, Rzymianie przystępują do rozbudowy sieci drogowej, m.in. powstaje najdłuższa w Grecji także i dziś droga, obecnie autostrada Via Egnatia. Następuje rozbudowa miast i ogólny wzrost ich zamożności. Poprawa bezpieczeństwa sprzyja szybkiemu rozwojowi handlu. Do wielkiego znaczenia w dochodzą zwłaszcza Saloniki, gdzie zlokalizowano sztab wojskowy wschodniej części imperium. Po podziale imperium rzymskiego, co nastąpiło w 395 n.e., Saloniki stają się drugim co do ważności miastem cesarstwa wschodniego, po Konstantynopolu.

Wczesne średniowiecze

Po początkowym okresie dominacji łaciny, do życia publicznego i państwowego powraca język grecki, wypierając łacinę do pozycji drugiego języka. Macedońskie miasta, podobnie jak większa część imperium bizantyńskiego, żyją w z zagrożeniu najazdów barbarzyńców. W VI i VII wieku n.e. na tereny Macedonii docierają wrogie plemiona słowiańskie. W VII wieku Słowianie plądrują bezpośrednie sąsiedztwo Salonik, ale nie udaje im się zdobyć miasta... W odróżnieniu od większości groźnych najeźdźców, Słowianie migrują na tereny Bizancjum także pokojowo, osiedlając się w miastach i majątkach ziemskich, jako tania siła robocza. Podobnie osiedlani są słowiańscy jeńcy wojenni. Toteż wg świadectw, w X wieku wszyscy mieszkańcy Salonik znali już język słowiański . Także poza granicami państwa, prócz greckiej nazwy Thessaloniki oraz łacińskiej: Egnatia, Saloniki stopniowo zaczynają być znane także pod nazwą słowiańską: Sołuń. W 904 r. Saloniki i ich okolice zostały splądrowane przez Arabów, a w 1185 przez Normanów. Nieskutecznie miasto oblegali też Bułgarzy.