Inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI) – grupa leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, nefropatii cukrzycowej i nadciśnieniowej oraz cukrzycy i zespołu metabolicznego. Pierwszym ACEI wprowadzonym na rynek był kaptopryl. Od tego czasu w terapii znalazło miejsce kilkunastu przedstawicieli tej grupy. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, a przez to wykazują działanie hipotensyjne, nefroprotekcyjne (hamują białkomocz i postęp niewydolności nerek), przeciwmiażdżycowe. Najczęstszym efektem ubocznym jest kaszel, rzadziej występują: niedociśnienie, hiperkaliemia, niewydolność nerek, obrzęk naczynioruchowy. ACEI są przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na ich teratogenne działanie (kategoria D).

Obecnie leki te są stosowane na szeroką skalę, a skuteczność ich działania została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.

Budowa chemiczna

Sekwencja wyizolowana z jadu Bothrops jararaca (kolor czerwony) i jej późniejsze przekształcenia mające na celu ustabilizowanie struktury (kolor zielony). Dokładne wyjaśnienie w tekście

Struktura chemiczna ACEI powoduje, że enzym konwertujący angiotensynę (ACE) łączy się z nimi, zamiast ze swoim naturalnym substratem – angiotensyną. Dzieje się tak na skutek podobieństw w budowie do angiotensyny. ACEI zawierają ugrupowanie wiążące cynk, którym może być grupa sulfhydrylowa, grupa karboksylowa lub reszta kwasu fosfinowego. Możliwość związania jonu Zn jest niezbędna dla prawidłowego działania tych leków, cynk bierze bowiem udział w fizjologicznym wiązaniu angiotensyny do ACE.

Pierwsze ACEI powstały z wyekstrahowania z jadu żmii Bothrops jararaca BPF5 (bradykinin potentiating factor), peptydu zawierającego sekwencję tryptofan-alanina-prolina (kolor czerwony na grafice). Zarówno BPF, jak i wyizolowana sekwencja były bardzo niestabilne, dlatego głównym celem prowadzonych badań było ustabilizowanie struktury cząsteczki. Cel ten osiągnięto poprzez wprowadzenie kwasu bursztynowego czy pochodnych kwasu glutarowego (zielony kolor na grafice).

Mechanizm działania

 Osobny artykuł: Układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Działanie polega na hamowaniu enzymu konwertazy angiotensyny, który przekształca angiotensynę I (AT I) w angiotensynę II (AT II) i tym samym na zmniejszaniu poziomu AT II we krwi. W warunkach fizjologicznych, angiotensyna II podnosi ciśnienie tętnicze krwi, głównie na skutek wazokonstrykcji oraz przez stymulację wydzielania aldosteronu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Zahamowanie wydzielania aldosteronu powoduje zablokowanie resorpcji zwrotnej jonów Na w kanaliku dalszym nerki, i co za tym idzie, zwiększanie ich wydalania razem z wodą, czyli działanie moczopędne i hipotensyjne. Hamowanie syntezy AT II powoduje zatem spadek ciśnienia tętniczego.
Wtórnie do mniejszego stężenia AT II obserwuje się również zmniejszenie stężenia amin katecholowych i wazopresyny.

Równocześnie zwiększa się poziom AT I, która w dużych stężeniach powoduje zwiększenie rozkurczającego wpływu tlenku azotu na naczynia krwionośne. Zwiększone uwalnianie NO warunkuje również działanie przeciwmiażdżycowe i ochronne na naczynia. NO, sam będąc wolnym rodnikiem wykazuje działanie "wymiatacza wolnych rodników", co ma znaczenie w patomechanizmie miażdżycy (hamowanie aktywności makrofagów, wytwarzanie białek adhezyjnych).

Działanie ACEI powoduje również zahamowanie rozkładu bradykininy (wykazującej działanie rozszerzające naczynia) do nieaktywnych metabolitów.

Mechanizm działania inhibitorów konwertazy angiotensyny

W ostatnich badaniach sugeruje się również wpływ ACEI na fibrynolizę, poprzez hamowanie syntezy i wydzielania PAI-1, oraz zmniejszanie stosunku molarnego PAI-1/tPA.

Blokowanie syntezy AT II, zwiększanie syntezy NO i prostacykliny powoduje działanie antyagregacyjne ACEI.

Sugeruje się również, że ACEI mogą działać modyfikująco na aktywność niektórych genów odpowiedzialnych za onkogenezę, hamować proliferację i inwazję komórek nowotworowych, migrację komórek śródbłonka, angiogenezę, spowalniać wzrost guza i powstawanie przerzutów.

Historia

Bothrops jararaca

W 1949 roku Maurício Rocha e Silva odkrył, że z osoczowej globuliny, przy udziale proteaz zawartych w jadach żmij brazylijskich, tworzy się substancja silnie rozszerzająca naczynia krwionośne i powodująca skurcz mięśniówki gładkiej. Substancję tę nazwał bradykininą. Jego uczeń, Sérgio Henrique Ferreira, podczas pobytu na stypendium w Londynie w 1965 roku ustalił, że po podaniu do izolowanych płuc świnek morskich wyciągu z jadu żmii Bothrops jararaca bradykinina nie ulega w nich dezaktywacji. Ów nieznany czynnik zawarty w jadzie nazwał bradykinin potentiating factor (BPF). Wydzielił potem z niego najaktywniejszą formę – BPF5 (pentapeptyd zawierający prolinę). John Vane odkrył później, że również in vivo krążenie płucne zawiera układ enzymatyczny niszczący bradykininę, który jest unieczynniany przez BPF. Został on nazwany enzymem konwertującym angiotensynę (ACE – angiotensin converting enzyme). ACE został po raz pierwszy odkryty w surowicy w 1956 roku przez Leonarda T. Skeggsa. Mick Bakhle, przy współudziale Vane'a i Ferreiry, ustalił, że BPF nie tylko hamuje rozpad bradykininy, ale także powoduje dezaktywację konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, jest więc inhibitorem ACE.

Miguel Ondetti ze współpracownikami z firmy Squibb w 1971 roku wyodrębnił z jadu żmii nonapeptyd zawierający prolinę o aktywności ACEI (teprotyd). W 1974 roku podano go po raz pierwszy choremu na nadciśnienie tętnicze. Pierwszym doustnym ACE inhibitorem został kaptopryl (1975). Został on zaaprobowany przez Food and Drug Administration w 1981 roku. Dwa lata później zsyntetyzowano pierwszy ACEI niezawierający grupy sulfhydrylowej – enalapryl. Do czasów dzisiejszych wypuszczono na rynek kilkanaście różnych ACEI, różniących się budową i właściwościami farmakokinetycznymi.