Wyruszając na wojnę, Karol VIII przyjął tytuł króla Sycylii i Jerozolimy - tytuł, którego używali królowie Neapolu. W 1494 przyjął też tytuł cesarza Bizancjum od Andreasa Paleologa, bratanka ostatniego cesarza bizantyjskiego Konstantyna XI, w zamian za przyznanie Andreasowi dożywotniej renty. Starannie przygotowana przez Karola VIII 35-tys. ekspedycja wojskowa rozpoczęła się pod koniec sierpnia 1494 r. Na ziemi włoskiej Karol VIII stanął na początku września, przechodząc przez Sabaudię, a następnie, za zgodą Ludovico Sforzy, przez Księstwo Mediolanu. W opierającej się Florencji Francuzi spowodowali upadek rządów Piotra Medici i przywrócili republikę pod przewodem dominikańskiego kaznodziei G. Savonaroli, wielkiego przeciwnika władzy papieskiej. Korzystając z okazji niepodległość ogłosiła Piza, od 1406 pozostająca we władaniu Florencji (powtórnie została podbita przez Florencję w 1509). Papież Aleksander VI Borgia, początkowo próbował stawiać opór Francuzom; jednak nie mogąc liczyć na poparcie potężnych rodów rzymskich, zwłaszcza Orsinich i Colonnów, na skutek bezpośredniego zagrożenia Rzymu przez wojsko Karola VIII poszedł na ustępstwa. Zgodził się na przemarsz wojsk francuskich przez terytorium Państwa Kościelnego oraz dał Karolowi VIII zakładników, w tym własnego syna Cezara Borgię (któremu jednak wkrótce udało się uciec do Spoleto). Nadto 31 grudnia 1494 papież wpuścił wojsko Karola VIII do Rzymu.

Król Neapolu Alfons II w styczniu 1495 abdykował na rzecz swojego syna Ferdynanda i uciekł na Sycylię. Królestwo Neapolu zajęte zostało w ciągu tygodnia; 22 lutego 1495 Karol VIII wkroczył do Neapolu. Jednak szybkość francuskich postępów we Włoszech przeraziła władców państewek włoskich, w tym również sprzymierzonego dotąd z Karolem Ludovico Sforzę; zdali sobie sprawę, że sukces Karola VIII może oznaczać francuską dominację we Włoszech i zagrożenie niepodległości wszystkich państewek włoskich. 31 marca 1495 zawiązana została przez papieża antyfrancuska Święta Liga z udziałem Wenecji, Mediolanu, Państwa Kościelnego, króla Hiszpanii i Sycylii Ferdynanda, oraz cesarza Maksymiliana I. Groźba odcięcia od Francji zmusiła Karola VIII do opuszczenia Neapolu i wyruszenia ze swą armią na północ. 6 lipca 1495 doszło do bitwy z wojskami Ligi pod Fornovo, w wyniku której udało się Karolowi VIII przebić się ze swą armią przez blokujące mu drogę wojska Ligi, dzięki czemu mógł on wrócić do Francji. Oznaczało to jednak utratę królestwa Neapolu, które po wycofaniu się Karola VIII szybko odzyskał syn Alfonsa II, Ferdynand II.

Wyprawa Karola VIII do Neapolu zakończyła się ostatecznie niepowodzeniem, przynosząc Francji jedynie straty. Nie zniechęciło to Karola VIII i jego doradców do planowania kolejnej wyprawy na Neapol, z tym, że kolejna inwazja na Włochy miała być przeprowadzona w porozumieniu z Hiszpanią, z którą rozpoczęto negocjacje w 1497. Śmierć Karola VIII przerwała te plany. Tym niemniej jego wyprawa do Neapolu zapoczątkowała wieloletni okres wojen włoskich, które miały się ostatecznie zakończyć dopiero w 1559.