Mukowiscydoza - Polski Serwis Naukowy

Przewlekłe zapalenie płuc ze zniszczeniem miąższu płucnego u osoby z mukowiscydozą

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF, mucoviscoidosis, mucoviscidosis) – wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba, polegająca na zaburzeniu wydzielania przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze.

Naddominacja – zjawisko lepszego dostosowania się heterozygoty niż obu homozygot do danych warunków. Jest jednym z mechanizmów utrzymujących polimorfizm genetyczny w populacji.
Trzustka (łac. pancreas) - gruczoł położony w górnej części jamy brzusznej składający się z części wewnątrzwydzielniczej (hormonalnej, odpowiedzialnej za wytwarzanie m.in. insuliny i glukagonu) i zewnątrzwydzielniczej (trawiennej, produkującej sok trzustkowy). Jej przeciętna masa wynosi 70-100 g. Mierzy ok. 12 - 30 cm.

Schorzenie to najczęściej powoduje zmiany w:

układzie oddechowym - nawracające zakażenia, które prowadzą do uszkodzenia płuc i niewydolności oddechowej

przewodzie pokarmowym - przewlekły stan zapalny trzustki, prowadzi do uszkodzenia tego narządu i jego niewydolności, a niekiedy także wtórnej cukrzycy.

Genetyka

Molekularne przyczyny mukowiscydozy

Locus genu CFTR na chromosomie 7

Mukowiscydoza jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych u ludzi (średnio 1 na 2 500 żywych urodzeń). Szczególnie często występuje u Europejczyków i Żydów Aszkenazyjskich.

Dziedziczenie - sposób przekazywania genów potomstwu. Dziedziczenie następuje w momencie łączenia się rodzicielskich gamet i powstawania zygoty u organizmów rozmnażających się płciowo oraz w czasie podziału rodzicielskiej komórki lub fragmentu ciała (np. plechy), którego następstwem jest powstanie nowego osobnika u organizmów rozmnażających się bezpłciowo.
Niepłodność, bezpłodność – stan, w którym zachodzi niemożność zajścia w ciążę pomimo rocznego współżycia seksualnego z przeciętną częstotliwością 3–4 stosunków tygodniowo, bez stosowania jakichkolwiek środków antykoncepcyjnych.

Przyczyną choroby są mutacje genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7. Do stycznia 2009 roku znanych było ponad 1500 mutacji odpowiedzialnych za chorobę, do września 2011 roku poznano ponad 1600 takich mutacji. Są to mutacje najczęściej punktowe, typu missens albo o charakterze małych insercji, mniej często mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson. Tylko wyjątkowo są to duże delecje.

Witamina A – zbiorcza nazwa grupy organicznych związków chemicznych (retinoidów, z których najważniejszy jest retinol), pełniących w organizmie funkcję niezbędnego składnika pokarmowego, rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy.
Witamina D (ATC: A 11 CC 05) – grupa rozpuszczalnych w tłuszczach steroidowych organicznych związków chemicznych, o wielu różnorodnych i ważnych funkcjach fizjologicznych, z których podstawową jest wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową oraz budowę kośćca. Pierwotnie nazwana była witaminą A - od łacińskiego słowa antyrachitic, ponieważ chroniła oraz leczyła krzywicę i osteoporozę.

Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako ΔF508 (lub F508del); uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie z sekwencji białka fenyloalaniny. Nieznacznie zmienione białko jest rozpoznawane przez mechanizmy naprawcze komórki i degradowane.

Kamica żółciowa (łac. Cholelithiasis, choledocholithiasis, cholecystolithiasis) - choroba polegająca na powstawaniu tzw. złogów, czyli kamieni żółciowych w drogach żółciowych. Kamienie mogą być pojedyncze lub mnogie, przy czym mogą powstawać w samym pęcherzyku żółciowym lub w przewodach żółciowych wskutek wytrącania się z żółci złogów cholesterolu, bilirubiny, białka, węglanu wapnia i bilirubinianu wapnia. Kamica pęcherzyka żółciowego prowadzi często do jego przewlekłego zapalenia. Kamica przewodów żółciowych może powodować ich częściowe lub całkowite zatkanie, co prowadzi do żółtaczki mechanicznej; bywa też przyczyną ostrego zapalenia trzustki w wyniku zatkania przewodu trzustkowego.
Aplazja – jest to niewykształcenie się narządu, mimo że wykształcony jest zawiązek tego narządu. Termin może oznaczać również zanik funkcji wywołany chorobą - np. aplazja szpiku kostnego.

Białko CFTR u około 10% chorych jest znacznie skrócone. Jedną z tego typu mutacji jest W1282X. Polega ona na mutacji nonsensownej w pozycji 1282 (kodon dla tryptofanu zostaje zastąpiony kondonem stop). Ta mutacja odpowiada za prawie 40% przypadków choroby u Żydów.

Kanał chlorkowy tworzony przez białko CFTR u około 5% chorych jest całkowicie zamknięte. Jedną z tego typu mutacji jest G551D.

CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) – błonowy regulator przewodnictwa - białko tworzące kanał chlorkowy w błonie komórkowej, kodowane przez gen CFTR znajdujący się na długim ramieniu chromosomu 7 w locus 7q31.2. Jego nieprawidłowa forma wywołuje chorobę genetyczną zwaną mukowiscydozą.
Diagnostyka preimplantacyjna (ang. preimplantation genetic diagnosis, PGD) jest metodą pozwalającą na genetyczną analizę komórek jajowych przed lub po zapłodnieniu bądź też zarodków przed podaniem ich do macicy przyszłej matce. PGD pozostaje w ścisłym związku z technikami wspomaganego rozrodu (zapłodnieniem in vitro). Zastosowanie PGD pozwala wyeliminować konieczność przedterminowego zakończenia ciąży, związanego z występowaniem wad genetycznych u płodu.

Inne mutacje, np. p.R117H, p.R334W i p.R347P odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja del 21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle niespotykana w innych populacjach. Mutacja ta też wywołuje ciężką postać choroby, z ciężką niewydolnością trzustki i wczesnym początkiem. U rasy białej częstość mutacji jest następująca:

Aszkenazyjczycy (hebr. אַשְׁכְּנָזִים, Żydzi aszkenazyjscy - od biblijnego syna Gomera - Aszkenaza, którego potomków utożsamiono w średniowieczu z mieszkańcami Niemiec) - określenie ludności żydowskiej zamieszkującej Europę środkową, wschodnią i częściowo zachodnią, a od XVII wieku również Amerykę.
Osteoporoza (łac. osteoporosis, dawna nazwa zrzeszotnienie kości) – stan chorobowy charakteryzujący się postępującym ubytkiem masy kostnej, osłabieniem struktury przestrzennej kości oraz zwiększoną podatnością na złamania. Osteoporoza występuje najczęściej u kobiet po menopauzie (osteoporoza pomenopauzalna). Osteoporoza jest uogólnioną chorobą metaboliczną kości, charakteryzującą się niską masą kostną, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej, a w konsekwencji zwiększoną jej łamliwością i podatnością na złamania.

Dziedziczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy allel genu na chromosomie 7. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej. Niektórzy naukowcy sugerują, że tak duże rozpowszechnienie wadliwego allelu w populacji może wiązać się z przewagą heterozygot (naddominacja) w przypadku pewnych infekcji (np. cholera, dur brzuszny), jednak jak dotąd nie ustalono, co mogłoby stanowić presję selekcyjną.

Gen (gr. γηνοσ – ród, pochodzenie) – podstawowa jednostka dziedziczności, która determinuje powstanie jednego polipeptydu lub kwasów rRNA lub tRNA.
Płuco (łac. pulmo) - pojedynczy lub parzysty narząd oddechowy kręgowców oddychających powietrzem atmosferycznym. Do kręgowców tych zaliczane są też - prócz płazów, gadów, ptaków i ssaków - ryby dwudyszne, które w niesprzyjających warunkach atmosferycznych oddychają pojedynczym, workowatym płucem, powstałym z przekształconego pęcherza pławnego. W ciągu rozwoju rodowego kręgowców z przedniego odcinka jelita powstają dwa różne narządy oddechowe – płuca i skrzela. U ryb ulegają degeneracji płuca (z wyjątkiem wspomnianych już ryb dwudysznych), a u zwierząt lądowych - skrzela. Przypuszczalnie płuca pochodzą z aparatu hydrostatycznego podobnego do pęcherza pławnego ryb (według niektórych pęcherz pławny ryb jest zdegenerowanym płucem). Występują jednak wątpliwości, gdyż pęcherz pławny powstaje po stronie tylnej (grzbietowej) cewy jelitowej, płuca natomiast po stronie przedniej (brzusznej). Bez wątpienia można jednak powiedzieć, że wykształcenie płuc zostało wywołane przez wzmożone zapotrzebowanie na tlen zwierząt lądowych. Również ich rozwój (coraz silniejsze fałdowanie) ma ścisłe powiązanie z zapotrzebowaniami energetycznymi organizmów (zwiększeniem tempa metabolizmu). Listkiem zarodkowym, z którego powstają płuca jest endoderma.

Objawy kliniczne

Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").

Polska, oficjalnie Rzeczpospolita Polska – państwo położone w Europie Środkowej nad Morzem Bałtyckim. Graniczy z Niemcami (na zachodzie), Czechami i Słowacją (na południu), Ukrainą i Białorusią (na wschodzie), na północnym wschodzie z Litwą oraz na północy z Rosją (obwód kaliningradzki). Ponadto polska granica wyłącznej strefy ekonomicznej na Bałtyku graniczy ze strefami Danii i Szwecji.
Ślinianka przyuszna lub dawniej przyusznica, (łac. glandula parotidea)- to duży gruczoł ślinowy, występujący parzyście. Jest największą ze ślinianek. Jej masa waha się od 20-30 g. Położona jest na bocznej powierzchni twarzoczaszki.

Objawy ze strony układu oddechowego

U ponad 90% chorych występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak:

przewlekły i napadowy kaszel,

nawracające i przewlekłe zapalenia płuc,

zapalenie oskrzelików,

obturacyjne zapalenia oskrzeli,

krwioplucie,

przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa i (lub) Staphylococcus aureus,

zmiany w płucach widoczne w rtg: nawracająca niedodma, rozdęcie i rozstrzenie oskrzeli,

polipy nosa,

przewlekłe zapalenie zatok przynosowych.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u około 75% chorych:

Rozstrzenie oskrzeli (łac. bronchiectases) - stałe i nieodwracalne rozszerzenie światła oskrzeli ze współistniejącym zniszczeniem rusztowania chrzęstno- mięśniowo -włóknistego
Egzon, ekson - w komórkach eukariotycznych odcinek genu kodujący sekwencję aminokwasów w cząsteczce białka. Eksony są w genomie jądrowym oddzielone intronami. Pierwotny transkrypt zawiera na przemian ułożone odcinki intronowe i eksonowe. Po zsyntetyzowaniu czapeczki i poliadenylacji cząsteczki RNA, ale jeszcze przed jej eksportem z jądra do cytoplazmy następuje wycięcie wszystkich intronów oraz połączenie eksonów w jedną całość (splicing). Po zakończeniu tych procesów transkrypt staje się funkcjonalną cząsteczką informacyjnego RNA (mRNA), który w tej postaci może opuścić jądro komórkowe.

występują obfite, nieuformowane, cuchnące, tłuszczowe stolce od wczesnego dzieciństwa;

powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy;

niedrożność smółkowa (meconium ileus) jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykającym jelito grube i jej ekwiwalenty: zespół korka smółkowego, nawracające epizody bólu brzucha z objawami niedrożności przepuszczającej określane jako dystalna niedrożność jelit (DIOS, distal intestinal obstruction syndrome);

może wystąpić (4-5% przypadków) wtórna marskość żółciowa wątroby z powodu niedrożności kanalików żółciowych;

kamica żółciowa;

zaczopowanie przewodów ślinianek gęstą wydzieliną śluzową;

skręt jelita w okresie płodowym;

gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe, przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione (stąd występowanie stolców tłuszczowych – steatorrhoea) doprowadzając do objawów zespołu złego wchłaniania;

nawracające zapalenia trzustki.

Inne objawy

Mukowiscydoza może powodować niepłodność. U kobiet ze względu na wzrost gęstości śluzu szyjkowego, co implikuje trudności w przechodzeniu plemników w kierunku komórki jajowej; u mężczyzn związana z oligospermią lub azoospermią spowodowaną niedrożnością i aplazją nasieniowodów, określanym jako CBAVD (congenital bilateral aplasia of vas deferens).

W wyniku zmian płucnych i zwiększonego oporu krążenia płucnego może dojść do powstania serca płucnego (cor pulmonale);

oraz:

Locus (l. mnoga loci) – określony obszar chromosomu zajmowany przez gen. W obrębie chromosomu znajduje się wiele różnych loci, stanowią one rodzaj logicznych pojemników na samodzielne, ustrukturalizowane fragmenty informacji genetycznej, nazywane genami. W określonym locus mogą się znaleźć różne warianty związanego z nim genu (różniące się sekwencją nukleotydów w DNA); warianty te są nazywane allelami.
Witaminy K - grupa związków chemicznych, będących pochodnymi 2-metylo-1,4-naftochinonu. Organizm człowieka potrzebuje około 2 mg witaminy K na dobę. W organizmie podlega ona procesowi regeneracji w wątrobie w cyklu witaminy K. Może być również produkowana przez bakterie znajdujące się w jelicie grubym..

palce pałeczkowate,

hiperprotrombinemia po okresie noworodkowym,

acrodermatitis enteropathica,

nawracający obrzęk ślinianek przyusznych.

osteoporoza

Rozpoznanie

Kryteria rozpoznania mukowiscydozy

Podejrzenie

co najmniej jeden objaw kliniczny choroby lub
obciążający wywiad rodzinny, lub
dodatni wynik badania przesiewowego.

Potwierdzenie rozpoznania

dodatni wynik testu potowego (Cl >60 mmol/l w co najmniej dwóch badaniach, lub
wykrycie mutacji w obu allelach CFTR, lub
duża wartość przezbłonowej różnicy potencjałów.

Wskazania do wykonania testu potowego

przewlekły i napadowy kaszel

nawracające i przewlekłe zapalenie płuc, zapalenia oskrzelików, obturacyjne zapalenie oskrzeli

krwioplucie

przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa i (lub) Staphylococcus aureus

zmiany radiologiczne

nawracająca niedodma

rozdęcie, rozstrzenie oskrzeli

polipy nosa

przewlekłe zapalenie zatok przynosowych

niedrożność smółkowa lub jej ekwiwalenty

zespół czopa smółkowego

przedłużająca się żółtaczka noworodków

cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce

objawy zespołu złego wchłaniania

wypadanie odbytnicy

marskość żółciowa wątroby

kamica żółciowa

nawracające zapalenie trzustki

skręt jelita w okresie płodowym

chory na mukowiscydozę w rodzinie

niedobór masy ciała i wzrostu

słony pot

palce pałeczkowate

odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica hipochloremiczna o niejasnej etiologii

nawracający obrzęk ślinianek przyusznych

acrodermatitis enteropathica

hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym

inne objawy niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

azoospermia lub oligospermia

Test potowy, badanie proste i ogólnie dostępne. W pocie stwierdza się podwyższone stężenie jonów chloru i sodu (60–140 mmol/l) (norma wynosi 20–40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny.

Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie (ang. transepithelial nasal potential difference, NPD) – elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwiające ocenę czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amilorydu (otwiera dodatkowy kanał chlorkowy). Jest czulszy niż test potowy, lecz dostęp do tej metody mają tylko niektóre kliniki.

Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu, należy badać co najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona.

Diagnostyka genetyczna metoda molekularną, wykrywanie mutacji ΔF508 w około 75% przypadków, dalsze 10% to inne znane mutacje.

Diagnostyka preimplantacyjna

Diagnostyka preimplantacyjna pozwala na bardzo wczesne wykrycie mutacji powodującej mukowiscydozę. Badanie można przeprowadzić na komórkach rozrodczych przed zapłodnieniem. Jednak ze względu na sposób dziedziczenia (autosomalnie recesywne) bardziej wiarygodne jest badanie komórek po zapłodnieniu bądź też zarodków przed podaniem ich do macicy przyszłej matki. Badanie takie pozwala ocenić, czy dziecko będzie zdrowe i znając obecność mutacji bądź jej brak, podjąć decyzję co do implantacji zarodka.

Insercja (interkalacja) - najczęściej spontaniczna mutacja genu polegająca na wstawieniu krótkiej sekwencji DNA w obrębie pojedynczego genu albo wstawieniu dłuższego fragmentu chromosomu. Wstawienie przynajmniej jednego nukleotydu. Insercja trójki nukleotydów powoduje powstanie dodatkowego aminokwasu w łańcuchu (insercja kodonu kodującego dany aminokwas pomiędzy dwa kodony, lub insercja jednego kodonu w drugi z wytworzeniem dwóch nowych, np. ATT dodane pomiędzy C i T kodonu CTG daje CATTTG, czyli CAT TTG). Insercja liczby nukleotydów nie będącej wielokrotnością liczby 3 prowadzi do przesunięcia ramki odczytu i zmiany wszystkich kodonów od miejsca insercji począwszy.
Polipy nosa – powstają w wyniku zmian zapalnych lub alergicznych błony śluzowej nosa. Najczęściej wychodzą ze środkowego przewodu nosowego, zatok szczękowych lub sitowych. Tworzenie polipa rozpoczyna się od obrzęku błony śluzowej, rozrostu tkanki podśluzowej, gromadzenia się płynu i tworzeniem się szypuły poprzez grawitacyjne opadanie naciągniętego zdwojenia błony śluzowej wypełnionego płynem.

czytaj dalej: [2], [3]

w oparciu o Wikipedię (licencja GFDL, CC-BY-SA 3.0, autorzy, historia, edycja)