Mutacja dynamiczna - Polski Serwis Naukowy

Mutacja dynamiczna – mutacja polegająca na powieleniu się (ekspansji) fragmentu genu, zwykle o długości 3-4 nukleotydów. Jedną z prawdopodobnych przyczyn tej mutacji jest zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas replikacji DNA.

Mutacja dynamiczna jest przyczyną wielu neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorób genetycznych, funkcjonujących w nomenklaturze medycznej pod wspólną nazwą chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów (ang. Triplet Repeat Expansion Diseases w skrócie TREDs). Chorobom tym często towarzyszy zjawisko antycypacji – prawdopodobieństwo dalszego wydłużania się obszaru podlegającego ekspansji w kolejnych rundach replikacji ma tendencję wzrostową, przez co choroba z pokolenia na pokolenie ujawnia się wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe.

Kodon – jednostka w sekwencji DNA, składająca się z trzech (nukleotydów) tworzących określony aminokwas. Istnieją 64 kodony, określające 20 aminokwasów. Wyjątek stanowią cztery kodony: kodon AUG, który inicjuje translację (kodon Start) oraz kodony: UAG, UGA i UAA, które są sygnałami do zakończenia translacji (kodon Stop).

Gen (gr. γηνοσ – ród, pochodzenie) – podstawowa jednostka dziedziczności, która determinuje powstanie jednego polipeptydu lub kwasów rRNA lub tRNA.

W ośmiu z szesnastu opisanych dotąd chorób spowodowanych mutacjami dynamicznymi przyczyną choroby jest ekspansja kodonu CAG (oznaczającego aminokwas glutaminę) w sekwencji kodującej genu. Na poziomie białka tworzy się tzw. trakt poliglutaminowy, który zaburza prawidłowe jego funkcjonowanie. Tego typu mutacje określa się jako mutacje kodonowe, a schorzenia nią spowodowane jako choroby poliQ.

Zespół łamliwego chromosomu X (zespół kruchego chromosomu X, zespół Martina-Bella (ang. fragile X syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome) – choroba genetyczna cechująca się obniżeniem poziomu rozwoju intelektualnego różnego stopnia, i której niektóre objawy behawioralne pokrywają się z objawami charakterystycznymi dla autyzmu .

Choroby spowodowane powtórzeniami trinukleotydów (ang. trinucleotide repeat (expansion) disorders) – grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, spowodowanych mutacją dynamiczną, czyli nieprawidłowo dużą ilością powtórzeń sekwencji danego trinukleotydu. W warunkach prawidłowych takie krótkie powtarzające się sekwencje rozproszone są w całym genomie człowieka; translacja nieprawidłowych powtórzeń zlokalizowanych w obrębie genu może prowadzić do utworzenia defektywnego białka, nie pełniącego prawidłowo swoich funkcji, co powoduje chorobę.

W pozostałych chorobach powodowanych mutacjami dynamicznymi, trójnukleotydowe trakty (złożone z CTG, CGG, CCG, AAG) znajdują się w nie kodujących fragmentach genu – 5'UTR, 3'UTR oraz intronach.

Przykłady chorób genetycznych wywołanych mutacjami dynamicznymi

pląsawica Huntingtona typ dziedziczenia autosomalny dominujący

zespół łamliwego chromosomu X typ dziedziczenia sprzężony z chromosomem X dominujący

dystrofia miotoniczna typ dziedziczenia autosomalny dominujący

choroba Friedreicha typ dziedziczenia autosomalny recesywny

ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typ dziedziczenia autosomalny dominujący

choroba Kennedy'ego typ dziedziczenia sprzężony z chromosomem X recesywny

zanik jąder zębatych, czerwiennych, gałek bladych i ciał podwzgórzowych Luysa

Bibliografia

Richards RI. Dynamic mutations: a decade of unstable expanded repeats in human genetic disease.. „Hum Mol Genet”. Oct 1;10. 20, s. 2187-94, 2001. PMID 11673400.

Przypisy

Brown T.A.: Genomy. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2001. ISBN 83-01-13439-9.
Sobczak K, de Mezer M, Michlewski G, Krol J, Krzyzosiak WJ. (2003) RNA structure of trinucleotide repeats associated with human neurological diseases. Nucleic Acids Research. Oct 1;31(19):5469-82 PMID: 14500809