Racemizacja talidomidu

Talidomid – organiczny związek chemiczny zbudowany z reszty ftalimidowej i glutarimidowej. Stosowany jako lek o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbólowym, usypiającym i hipnotycznym. Talidomid został otrzymany przez chemików z Chemie Grünenthal z Republiki Federalnej Niemiec w 1953.

Skutek zażywania talidomidu przez kobiety w ciąży - deformacje kończyn u dziecka.

Pierwotny talidomid były otrzymany jako mieszanina racemiczna, tzn. zawierająca w równych proporcjach oba enancjomery. Nie wiedziano jeszcze wtedy, że jeden z enancjomerów (o konfiguracji absolutnej R) ma działanie lecznicze, a drugi (S) jest silnym teratogenem działającym na DNA płodu oraz wykazującym działanie hamujące angiogenezę (upośledzenie tworzenia się nowych naczyń w kończynach hamuje ich rozwój).

Talidomid był sprzedawany od roku 1957 do 1961 jako lek usypiający ogólnego stosowania bez recepty, oraz w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet z powikłaną ciążą. Lek ten został zarejestrowany w ponad 50 krajach, pod różnymi nazwami handlowymi (Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn, Distaval i wiele innych).

Pod koniec 1960 udowodniono, że talidomid ma silne działanie teratogenne (szkodliwe na ludzkie płody), szczególnie jeśli był brany przez kobiety w okresie pierwszych 50 dni ciąży. Zanim wykryto teratogenne działanie tego związku, jego ofiarami zostało ok. 15 000 ludzkich płodów, z czego 12 000 zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami genetycznymi, a z tych 12 000 pierwszy rok życia przeżyło ok. 8 000. Większość z ocalałych dzieci żyje do tej pory, choć niemal wszystkie mają ciężkie deformacje ciała, w rodzaju braku kończyn (fokomelia lub amelia) i bardzo nienaturalnych proporcji ciała. Ludzie ci sami nazywają siebie "talidomerami".

Po tych odkryciach talidomid został wypisany z list lekospisów i wstrzymano na wiele lat jego produkcję. Naukowcy zbadali, który z enancjomerów ma działanie lecznicze, a który jest odpowiedzialny za działanie teratogenne, a następnie opracowali syntezę asymetryczną prowadzącą do otrzymania tylko izomeru o działaniu leczniczym.

Okazało się jednak, że w organizmach żywych związek ten ulega stopniowej izomeryzacji, a zatem nawet podanie czystego izomeru o działaniu leczniczym nie jest do końca bezpieczne.

Pod koniec lat 90. XX w. odkryto, że talidomid ma silne działanie immunosupresyjne (zmniejszające ryzyko odrzutu przeszczepów tkanek), zapobiega niektórym symptomom zaawansowanego AIDS, a także ma działanie powstrzymujące rozwój niektórych form raka (zwłaszcza raka prostaty). Spowodowało to ponowne wpisanie na listy leków talidomidu (tym razem enancjomerycznie czystego), którego podawanie osobom nie będącym w ciąży i nie zamierzającym mieć w przyszłości potomstwa jest obciążone niewielkim ryzykiem. Sprawa ponownego uruchomienia produkcji talidomidu, która nastąpiła w 2001, jest jednak nadal bardzo kontrowersyjna. Liczne organizacje ofiar talidomidu twierdzą, że nigdy nie można mieć pewności, czy osoby zażywające ten lek nie spłodzą przez przypadek potomstwa w trakcie lub wkrótce po terapii, nawet jeśli tego wcześniej nie planowały. Jednak ryzyko to dotyczy wszystkich leków stosowanych w terapii nowotworów.

Mimo tych zastrzeżeń talidomid jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Z uwagi na to, że talidomid również w tych wskazaniach ma dużą liczbę działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, polineuropatia, wysypki skórne, zaparcie czy zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (mogącej prowadzić do udaru niedokrwiennego lub zawału serca), obecnie w fazie badań przedklinicznych znajduje się pochodna talidomidu o znacznie zmniejszonej liczbie działań niekorzystnych o nazwie lenalidomid (CC-5013, Rewlimid). Jego stosowanie łącznie z deksametazonem powoduje remisję częściową u około 90% i całkowitą remisję u 38% chorych na szpiczaka mnogiego. To korzystne działanie wiąże się z mechanizmem działania talidomidu czy jego pochodnych, polegającego na stymulacji proliferacji limfocytów T, zwiększeniu produkcji interleukiny-2, interferonu γ oraz zmniejszaniu produkcji TNF-α.

Oprócz zastosowania w leczeniu nowotworów znajduje też zastosowanie w leczeniu trądu , choć jego stosowanie w tym wskazaniu nie jest obecnie zalecane przez WHO.

Embriopatia talidomidowa

 Osobny artykuł: Embriopatia talidomidowa.

Historia odkrycia teratogennego działania talidomidu

Zdjęcie z 1962 roku przedstawiające malformację stopy u dziecka matki zażywającej w ciąży talidomid.

Talidomid przeszedł rutynowe testy na toksyczność na zwierzętach, choć jak wykazały późniejsze procesy sądowe, nie były one przeprowadzone wystarczająco starannie, choć w zasadzie zgodnie z ówcześnie panującymi normami prawnymi w tym zakresie. Co więcej, testy te były powtarzane przez agencje rządowe wielu krajów, w których talidomid był rejestrowany jako lek i żaden z tych testów nie stwierdził toksyczności talidomidu. W żadnym z krajów, gdzie talidomid był rejestrowany, nie było wówczas jeszcze obowiązku wykonywania testów na teratogenność przeprowadzanych na ciężarnych samicach zwierząt.

W 1960 Chemie Grünenthal zdecydowało się wejść z tym lekiem na rynek USA i w związku z tym zgłosiło formalny wniosek do Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) o jego rejestrację. Firma nie spodziewała się żadnych trudności, gdyż lek ten był już wtedy znany od 10 lat i nigdy do tej pory nie zgłaszano żadnych skarg na jego działanie. Rozpatrzenie wniosku przekazano świeżo zatrudnionej w FDA pracownicy Frances Oldham Kelsey. Tak się akurat złożyło, że w ramach swojej pracy dyplomowej na studiach zajmowała się ona badaniem mutagenności wielu związków chemicznych. Wiedziała ona, że wiele mutagennych związków ma też często uboczne działanie na układ nerwowy. W dokumentacji do zgłoszenia talidomidu zainteresował ją raport lekarzy brytyjskich, którzy opisywali nieliczne przypadki ubocznych efektów neurologicznych talidomidu. Na wszelki wypadek zażądała więc od Chemie Grünenthal dokładnych opisów przeprowadzanych dotychczas testów toksyczności i zorientowała się, że firma nigdy nie zbadała działania mutagennego leku.

Mimo że amerykański przedstawiciel handlowy Chemie Grünenthal zaczął w niewybredny sposób naciskać ją w sprawie przyspieszenia procesu rejestracji, Kelsey oparła się tym naciskom i zażądała od firmy wykonania testów na mutagenność. W tym samym czasie na całym świecie zaczęły pojawiać się coraz liczniejsze doniesienia opisujące przypadki porodów dzieci o dotychczas bardzo rzadko spotykanych deformacjach ciała. Kelsey zaczęła gorączkowo gromadzić wszystkie te doniesienia i udowodniła, że ich jedyną cechą wspólną jest to, że ciężarne kobiety łykały w czasie ciąży tabletki talidomidu.

Kilka miesięcy zwłoki w rejestracji leku na skutek uporu naukowca z FDA uratowało prawdopodobnie życie tysiącom Amerykanów. Sama dr Kelsey stała się rodzajem amerykańskiego bohatera narodowego. W sierpniu 1962 prezydent USA John F. Kennedy przyznał Kelsey medal For Distinguished Federal Civilian Service, najwyższe odznaczenie cywilne w tym kraju. Cała historia spowodowała, że na całym świecie procedury rejestracji nowych leków zostały drastycznie zaostrzone, aby w przyszłości nigdy nie doszło ponownie do podobnej tragedii.

Linki zewnętrzne

Stowarzyszenie osób i ich rodzin dotkniętych talidomidem w Wielkiej Brytanii

Przypisy

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

PubChem jest bazą danych związków chemicznych zarządzaną przez National Center for Biotechnology Information (NCBI). który jest częścią National Library of Medicine, który z kolei jest instytucją podległą United States National Institutes of Health (NIH). Baza powstała w 2004 r., a jej głównym celem jest przyspieszenie badań nad lekami poprzez obniżenie kosztów dostępu do informacji.

Zespół nabytego niedoboru (rzadziej upośledzenia) odporności, AIDS (ang. Acquired Immunodeficiency Syndrome lub Acquired Immune Deficiency Syndrome, SIDA łac. Sindrome Immunitatis Deficientiae Aquisitae) – końcowe stadium zakażenia HIV charakteryzujące się bardzo niskim poziomem limfocytów CD4, a więc wyniszczeniem układu immunologicznego (odpornościowego), co skutkuje zapadalnością na tzw. choroby wskaźnikowe (niektóre formy nowotworów, grzybic, nietypowe zapalenia płuc) mogące zakończyć się śmiercią pacjenta.