• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Badacze finansowani przez UE poszerzają wiedzę na temat strategii zaskoczyć i uśmiercić w walce z wirusem HIV-1

    08.06.2009. 15:11
    opublikowane przez: Maksymilian Gajda

    Badacze we Włoszech zdobyli nową wiedzę na temat tzw. strategii "zaskoczyć i uśmiercić", polegającej na "wykurzaniu" ukrytych genów wirusa HIV. Ich odkrycia stanowią znaczący krok naprzód dla naukowców szukających sposobów wykorzeniania wirusa HIV-1.

    Wyniki tego przedklinicznego badania, opublikowanego w czasopiśmie Retrovirology, uzyskano w projekcie EPITRON (epigenetyczna terapia chorób nowotworowych), który został dofinansowany kwotą 1,1 miliona euro w ramach obszaru tematycznego "Nauki przyrodnicze, genomika i biotechnologia dla zdrowia" Szóstego programu ramowego (6PR).

    Badanie było też częściowo finansowane za pośrednictwem projektu Apo-Sys (biologia mechanizmów apoptozy stosowana w dziedzinie nowotworów i AIDS: zintegrowane podejście biologii eksperymentalnej, eksploracji danych, modelowania matematycznego, biostatystyki, inżynierii systemów i medycyny molekularnej), który otrzymał wsparcie w wysokości 11 milionów euro w ramach tematu "Zdrowie" Siódmego programu ramowego (7PR).

    Jedną z największych trudności w eliminowaniu wirusa HIV-1 u chorych jest mechanizm nazywany przez naukowców barierą utajenia. W dochodzi w nim do ukrytego zakażenia krwinek białych przekształconych w spoczynkowe komórki pamięci, np. makrofagów i limfocytów T (które sterują innymi komórkami układu odpornościowego) wykazujących ekspresję białka CD4. Na przykład komórka może ukrywać w sobie uśpiony genom HIV, który później stanie się częścią organizmu. Oznacza to, że zakażenie będzie się odnawiać, nawet podczas terapii antyretrowirusowej. Naukowcy, których celem jest pokonanie bariery utajenia, szukają sposobów aktywowania wirusa HIV-1, aby zwabić go w pułapkę i unicestwić w procesie o nazwie "zaskoczyć i uśmiercić".

    Włoski zespół badawczy wykorzystał modele linii komórkowych do przetestowania kilku rodzajów związków, które hamują deacetylazy histonowe (HDAC), enzymy utrzymujące utajenie wirusa HIV. Jednym z inhibitorów HDAC jest kwas walpronowy, badany również pod kątem jego działania w chorobach neurodegeneracyjnych. Jeden z problemów, na który natknął się zespół, polega na tym, że inhibitory HDAC zdają się mieć wpływ na wirusa HIV tylko gdy stosowane są w dawkach toksycznych.

    Badacze przyjrzeli się 32 rodzajom inhibitorów HDAC zaliczanych do I klasy HDAC, obejmującej związki oddziałujące na małą grupę enzymów, i odkryli, że w ilościach nietoksycznych inhibitory HDAC I klasy mogą pobudzać niektóre z komórek zakażonych w sposób utajony. Następnie powtórzyli eksperyment, dodając lek o nazwie "butionina sulfoksymina" (BSO), wywołujący stres oksydacyjny. Okazało się, że lek ten umożliwia oddziaływanie inhibitorów HDAC I klasy na większą liczbę komórek zakażonych w sposób utajony (ale nie na wszystkie). Po "obudzeniu" zakażone komórki były uśmiercane, natomiast zdrowe komórki wychodziły z tego bez szwanku pomimo narażenia ich na działanie BSO w połączeniu z inhibitorami HDAC.

    "Połączone działanie [inhibitorów] HDAC I klasy i (ďż˝) BSO sugeruje istnienie słabego punktu, którym można manipulować w celu ułatwienia fazy uśmiercania w ramach eksperymentalnej strategii niszczenia wirusa HIV-1" - czytamy w artykule.

    "Naprawdę mam nadzieję, że badanie to otworzy nowe ścieżki rozwoju broni do niszczenia komórek zakażonych wirusem HIV" - powiedział dr Andrea Savarino, specjalista w dziedzinie retrowirusów we włoskim Narodowym Instytucie Zdrowia (Istituto Superiore di SanitĂ ). "Dysponując takim orężem, w połączeniu z terapią antyretrowirusową, z nadzieją możemy myśleć o możliwości uwalniania pacjentów od HIV/AIDS i ich powrocie do normalnego życia".

    Wyniki badań są obiecujące, jednak badacze podkreślają, że potencjalna skuteczność strategii "zaskoczyć i uśmiercić" pozostaje sprawą otwartą. Przytaczają na przykład ostatnie odkrycia sugerujące, że "istnieją różne komórkowe schronienia dla utajonego wirusa HIV-1 i że każde z nich może wymagać określonej techniki wybudzania", przypominając przy tym, że "czynniki wirusowe, które, wraz z czynnikami o charakterze komórkowym, mogą mieć wpływ na stan spoczynku wirusa HIV-1, mogą pozostawać poza zasięgiem strategii z zastosowaniem [inhibitorów] HDAC".

    Dr Savarino zwrócił uwagę, że opracowano testowalne kombinacje leków składające się z molekuł, które przeszły przez pierwszą fazę badań klinicznych, w której bada się bezpieczeństwo leku u ludzi. "W środowiskach naukowych tego rodzaju podejście jest powszechnie akceptowane, jednak trzeba szczerze powiedzieć, że musimy również pamiętać o sceptycznym stosunku do niego niektórych naukowców i wyrażanej przez innych wątpliwości, czy w ogóle uda się kiedykolwiek odkryć lek przeciwko HIV/AIDS. Eksperymenty na zwierzętach rzucą nowe światło na ten trudny problem" - dodał.

    Źródło: CORDIS

    Więcej informacji można uzyskać na stronie internetowej:

    Czasopismo Retrovirology:
    http://www.retrovirology.com

    Istituto Superiore di SanitĂ 
    http://www.iss.it

    Źródło danych: BioMed Central Limited; Retrovirology
    Referencje dokumentu: Savarino A., et al. (2009) 'Shock and kill' effects of class I-selective histone deacetylase inhibitors in combination with the glutathione synthesis inhibitor buthionine sulfoximine [...]. Retrovirology 6:52; DOI:10.1186/1742-4690-6-52.

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    HIV-2 – typ wirusa wolniej doprowadzający do AIDS niż HIV-1. Pochodzenie wirusa HIV nie zostało ostatecznie wyjaśnione, przypuszczalnie jest on wynikiem mutacji retrowirusów występujących u małp, od których zaraził się człowiek. Najczęstszymi nosicielami tego wirusa (HIV-2) są ludzie zamieszkujący Afrykę Zachodnią. Nad specyfikiem hamującym rozwój wirusa HIV cały czas pracują naukowcy, najnowsze źródła donoszą, że odkryto naturalny składnik ludzkiej krwi, który efektywnie blokuje HIV-1, wirusa będącego najczęstszą przyczyną AIDS. HAART (ang. highly active antiretroviral therapy) – terapia antyretrowirusowa stosowana w przypadku zakażenia HIV, w której podstawową zasadą jest stosowanie mieszanki co najmniej trzech leków przeciwretrowirusowych w kombinacji zalecanej przez światowych ekspertów (schemat podstawowy: dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus jeden nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy albo dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus jeden inhibitor proteazy). Celem terapii jest długofalowe zahamowanie replikacji wirusa HIV. Wirusa HIV cechuje zdolność do szybkiego wytwarzania mutacji, prowadzących do oporności na stosowane leki antyretrowirusowe. Wobec czego monoterapia szybko staje się nieskuteczna – bardzo szybko zostają wyselekcjonowane zmutowane wirusy, które wskutek mutacji są oporne na stosowany lek. W przypadku pierwszego, skutecznego leku, zydowudyny, po około roku stosowania obserwowano pojawienie się populacji wirusa HIV opornego na ten lek i utratę skuteczności terapeutycznej tego preparatu. Stosując równocześnie trzy leki antyretrowirusowe zmniejsza się szansę, że w wyniku mutacji powstanie rodzina wirusów równocześnie oporna na trzy jednocześnie stosowane leki. Podobne podejście współcześnie stosuje się w terapii gruźlicy. Tu też obowiązuje terapia wielolekowa. Eklipsa (faza eklipsy, faza utajona) to trzeci etap namnażania wirusów. Wirus znajduje się już w komórce gospodarza, ale nie można w niej znaleźć kompletnych wirionów. Kapsyd rozpada się i uwalnia kwas nukleinowy wirusa (rozpad kapsydu nie dotyczy bakteriofagów - ich kapsydy nie wnikają do komórki). Kwas nukleinowy wirusa ulega replikacji, czyli powieleniu. Do tego procesu wirus wykorzystuje enzymy z komórki gospodarza. Na podstawie informacji genetycznej zawartej w kwasie nukleinowym wirusa komórka produkuje białka wirusowe zamiast swoich własnych. Powstają potomne kapsydy.

    Trichostatyna A (TSA) - związek organiczny z grupy kwasów hydroksamowych. W komórkach żywych trichostatyna A hamuje działanie deacetylazy histonowej (HDAC). Hamuje cykl komórkowy komórek eukariotycznych w początkowej fazie. Antybiotyk antygrzybowy o działaniu cytostatycznym i proróżnicującym w stosunku do komórek ssaczych. XMRV (ang. xenotropic murine leukemia virus-related virus) – gammaretrowirus, który może wpływać na rozwój rodzinnej postaci raka prostaty. Pierwszy poznany gammaretrowirus, który powoduje zakażenie u człowieka. Nazwa wirusa odnosi się do jego podobieństwa do mysiego wirusa MuLV, chociaż istnieją pomiędzy nimi znaczące różnice. Uważa się, że wirus XMRV jest związany z rakiem prostaty poprzez rybonukleazę L, która jest częścią linii naturalnej obrony komórek przed wirusami.

    Antygen HBs – antygen, którego poziom świadczy o zakażeniu wirusem HBV (wywołującym wirusowe zapalenie wątroby typu B, WZW B). Kapsyd wirusa ma różne białka powierzchniowe od reszty wirusa, które działają jak antygeny. Antygeny te rozpoznawane są przez przeciwciała, które wiążą się z białkami, w szczególności do jednego z tych białek powierzchniowych. Poziom przeciwciał przeciw antygenowi HBs może być oznaczony laboratoryjnie. Integraza – enzym występujący w kapsydach wirusów typu retrowirus, w tym w kapsydzie wirusa HIV. Został odkryty w roku 1978 przez naukowców z Saint Louise University. Uczestniczy w kowalencyjnym łączeniu prowirusowego DNA z DNA komórki gospodarza. W 2005 roku wykazano, że enzym integraza uczestniczy w chwytaniu końców DNA wirusa, nim zostanie ono włączone do chromosomu gospodarza, umożliwia więc rozpoczęcie replikacji wirusa.

    Entekawir jest substancją antywirusową należącą do klasy analogów nukleozydów. Entekawir zakłóca działanie enzymu wirusa, polimerazy DNA, który bierze udział w tworzeniu DNA wirusa. Entekawir powstrzymuje tworzenie DNA przez wirusa i zapobiegajego namnażaniu i rozprzestrzenianiu się. Lek jest komercjalizowany przez firmę Bristol-Myers Squibb pod nazwą Baraclude, dopuszczony do obrotu na terenie Unii Europejskiej 26 czerwca 2006 Wiropeksja to sposób wirusów wnikania do komórki. Polega on na wykorzystaniu naturalnych mechanizmów komórki. W przypadku wirusa, kiedy przyłącza się on do komórki, ta "wyczuwając" znane jej białko wpuszcza agresora do cytoplazmy, dzięki czemu wirus może zaaplikować się w jej wnętrzu. Wirus ma białko takie samo jak komórka tylko na "wystających nitkach". To dzięki nim może wniknąć do środka komórki. Gdy owe "niteczki" zostaną na powierzchni komórki, w jej środku rozpoznawalne zaczyna być obce białko, które komórka niszczy. W ten sposób wirus "wpuszcza" do jądra komórkowego swój materiał genetyczny, który może się ulotnić z niszczonego przez komórkę kapsydu.

    Adsorpcja wirusów – pierwszy etap zakażenia komórki przez wirusa, polegający na jego przyleganiu do błony fosfolipidowej, co jest możliwe dzięki działaniu sił elektrostatycznych pomiędzy grupami aminowymi wirusa i resztami kwasu fosforowego w błonie. Czasem etap ten jest warunkowany obecnością grup sulfhydrylowych. Podczas adsorpcji wirusy mogą być unieczynniane (pozbawiane zdolności do infekcji) przez przeciwciała.

    Simian virus 40 (SV40) – wirus należący do poliomawirusów i wykazujący wszystkie ich podstawowe cechy. Zainteresowanie tym wirusem pojawiło się w momencie, gdy dowiedziono, że jest on odporny na działanie formaliny, która była używana dawniej do produkcji szczepionek przeciwko polio na bazie komórek nerki rezusa. Mimo że jest to wirus małpi, znajdowano go w niektórych liniach komórek nowotworowych. Intensywne badania w latach 60. i 70. wykluczyły tę możliwość, lecz dziś znowu ukazują się doniesienia o możliwości wywołania białaczek przez tego wirusa.

    HGV (ang. Hepatitis G Virus) – jednoniciowy wirus RNA, z rodziny Flaviviridae, o budowie genomu zbliżonej do wirusa HCV. Pierwsze nazewnictwo wirusa HGV swoją historią sięga do roku 1967, kiedy to wykazano prawdopodobieństwo obecności wirusa na podstawie szczegółowych badań na pacjencie w Chicago, u którego wystąpiły potransfuzyjne oznaki zapalenia wątroby. Domyślano się, że powodował je wirus nie-A, nie-B i nazwano go od inicjałów pacjenta (roboczo) GB. Dopiero w połowie lat 90. zbadano tego wirusa bliżej. Pandemia grypy A/H1N1v w latach 2009 - 2010 - pandemia trwająca od 11 czerwca 2009 do 10 sierpnia 2010, spowodowana przez nowy wtedy szczep wirusa grypy A/H1N1, będącą zmutowaną wersją wirusa świńskiej grypy. Wyizolowane próbki wirusa z Meksyku okazały się identyczne z próbkami wyizolowanymi wcześniej w Kalifornii stąd wirus jest niekiedy oznaczany jako A/Kalifornia/04/2009. Obecność tego wirusa potwierdzono na wszystkich stale zamieszkałych kontynentach. Bezpośrednio na skutek pandemii zmarło 105 700 - 400 000 osób, a za sprawą powikłań dalsze 46 000 - 179 000.

    Dodano: 08.06.2009. 15:11  


    Najnowsze