• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Detektywi DNA wyśledzili przyczynę zaburzeń układu nerwowego

    23.08.2012. 17:49
    opublikowane przez: Redakcja Naukowy.pl

    Lepsza diagnostyka i terapia wyniszczających, dziedzicznych chorób układu nerwowego mogą być na wyciągnięcie ręki dzięki międzynarodowemu zespołowi, którego członkowie pochodzą z Azji, Europy i USA. Zespół przeszukiwał łańcuchy DNA pod kątem przyczyny dziedzicznej choroby układu nerwowego zwanej ataksją móżdżkowo-rdzeniową, inaczej SCA. Choroba powoduje postępującą utratę zmysłu równowagi, koordynacji mięśniowej i zdolności poruszania się. Dzięki skrupulatnej i detektywistycznej pracy, naukowcy odkryli gen choroby w regionie chromosomu 1, którego powiązanie z postacią SCA zwaną SCA19 wykazał wcześniej inny zespół z Holandii, podczas gdy zespół z Tajwanu przedstawił w nowym artykule dotyczącym pewnej rodziny podobne powiązania z postacią choroby nazwaną SCA22. Międzynarodowy zespół z Francji, Japonii, Tajwanu i USA opublikował swoje odkrycie w czasopiśmie Annals of Neurology. Holenderska grupa również opublikowała wyniki w tym samym wydaniu czasopisma.

    Z artykułu dowiadujemy się, że mutacje w genie KCND3 wykryto w sześciu rodzinach nękanych SCA z Azji, Europy i USA. Wyniki pozwalają lepiej zrozumieć, dlaczego nerwy w ośrodku kontroli ruchów mózgu obumierają oraz jak nowe techniki mapowania DNA pozwolą odnaleźć przyczyny innych chorób dziedzicznych.

    Dr Margit Burmeister, genetyczka z University of Michigan Health System (U-M), która współprowadziła prace, podkreśliła, że odnalezienie genu byłoby niemożliwe bez ogromnego nakładu detektywistycznej pracy nad DNA oraz współpracy rodzin, które pozwoliły naukowcom zmapować cały DNA wielu członków swojego drzewa genealogicznego. "Połączyliśmy tradycyjną analizę zależności genetycznych w rodzinach dotkniętych chorobami dziedzicznymi z sekwencjonowaniem całego egzonu DNA poszczególnych członków, co umożliwiło nam zawężenie i ostateczną identyfikację mutacji" - wyjaśnia. "To nowe podejście już przełożyło się na wiele nowych zidentyfikowanych genów i przyniesie ich wiele więcej".

    Ten gen ma istotne znaczenie, gdyż zarządza wytwarzaniem białka, które umożliwia komórkom nerwowym "komunikowanie się" za pośrednictwem przepływu potasu. Wskazanie jego roli jako przyczyny ataksji pozwoli teraz większej liczbie osób dotkniętych tą chorobą poznać dokładną przyczynę swojej dolegliwości, określić bardzo precyzyjnie cel nowych terapii i być może umożliwi rodzinom powstrzymanie rozwoju choroby w kolejnych pokoleniach.

    Dr Vikram Shakkottai, neurolog z U-M, specjalista od ataksji i współautor artykułu, zauważa również, że nowa informacja genetyczna pomoże pacjentom poznać konkretną przyczynę swojej choroby. Pracuje już wraz z kolegami nad lekami, które mogłyby zmienić przepływ potasu i zapewnić metodę terapeutyczną dla grupy chorób, które są obecnie leczone jedynie objawowo poprzez aktywność fizyczną i ćwiczenie zachowania równowagi, kiedy stan pacjenta pogarsza się. "Wiele rodzin, które zgłasza się do naszej kliniki na leczenie nie ma rozpoznanej mutacji genetycznej, istotne jest zatem odkrycie nowych mutacji genetycznych, aby wyjaśnić ich objawy" - stwierdza Shakkottai. "Jednocześnie badania pomagają nam zrozumieć wspólny mechanizm dysfunkcji komórek nerwowych w chorobach postępujących i niepostępujących".

    Odkrycie nie ogranicza się jednak tylko do ataksji. Naukowcy wykazali również, że zmutowanie genu KCND3 powoduje słabą komunikację komórek nerwowych w móżdżku oraz ich obumieranie. To odkrycie może być pomocne w badaniach nad innymi zaburzeniami neurologicznymi, które wiążą się z równowagą i ruchem.

    Zespół holenderski, który również opublikował w tym samym czasie swoje ustalenia dotyczące genu KCND3, badał rodziny w Holandii i odkrył, że chorobę SCA19, której przyczyny owiane były jak dotąd tajemnicą, wywołują mutacje tegoż właśnie genu. "Innymi słowy mutacje w tym genie nie są rzadkie i występują na całym świecie" - mówi Burmeister. "To oznacza, że w przyszłości ten gen powinien być testowany pod kątem mutacji w ramach zestawu klinicznych testów genetycznych, którym są poddawani pacjenci z objawami ataksji. Ponieważ choroba może oszczędzić całe pokolenie, to zasadnym może okazać się ich przeprowadzenie w niektórych sporadycznych przypadkach, kiedy chory nie wie o innych członkach rodziny cierpiących na podobne schorzenie".

    Naukowcy z U-M współpracowali ściśle ze szpitalem Pitié-Salp?tri?re w Paryżu, Wydziałem Medycyny Uniwersytetu Krajowego Yang-Ming w Tajpej na Tajwanie oraz ze Szpitalem Ogólnym Weteranów w Tajpej, a także z zespołami z Uniwersytetu w Tokio.

    Za: CORDIS

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Zespół Sotosa, gigantyzm mózgowy (ang. Sotos syndrome, cerebral gigantism) – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się przede wszystkim dużą masą urodzeniową i nadmiernym wzrostem w okresie pierwszych lat życia. Występuje zazwyczaj sporadycznie, jedynie wyjątkowo stwierdzano autosomalne dominujące dziedziczenie choroby. Chorobę opisał w 1964 roku Juan Fernandez Sotos i do dziś w piśmiennictwie przedstawiono kilkaset przypadków zespołu. W 2002 roku odkryto mutacje w genie NSD1 będące przyczyną zespołu Sotosa u zdecydowanej większości chorych. Obecnie badania skupiają się na wyjaśnieniu nieznanych patofizjologicznych mechanizmów powodujących objawy. Ostateczne rozpoznanie choroby może być postawione na podstawie testu genetycznego, ale w praktyce stawia się je na podstawie stwierdzenia kluczowych objawów zespołu. Leczenie zespołu Sotosa powinno być multidyscyplinarne, a pacjenci z rozpoznaną chorobą powinni pozostawać pod opieką odpowiedniej poradni. W związku z rzadkim rodzinnym występowaniem choroby i niskim ryzykiem powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie (około 1%) poradnictwo genetyczne ma ograniczone znaczenie w przypadku zespołu Sotosa. Zespół Mohra-Tranebjærga (ang. Mohr-Tranebjærg syndrome, deafness-dystonia-optic neuronopathy DDON, MTS, DFN-1) – uwarunkowana genetycznie choroba neurodegeneracyjna o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X, charakteryzująca się czuciowym ubytkiem słuchu, postępującą dystonią i osłabieniem wzroku. Jest rzadką chorobą, ale obok zespołu Alporta, zespół Mohra-Tranebjaerga stanowi jedną z głównych przyczyn sprzężonej z chromosomem X głuchoty zespołowej. U pacjentów z MTS obserwuje się ponadto objawy psychiatryczne, upośledzenie zdolności poznawczych i zaburzenia behawioralne. Głuchota o wczesnym początku jest jedynym objawem swoistym i stale występującym; wszystkie pozostałe objawy występują niestale i w różnym nasileniu. Neurodegeneracja jest wieloogniskowa i postępująca. Przyczyną choroby jest mutacja w genie TIMM8A/DDP1 w locus Xq22. Większość opisanych mutacji to mutacje z utratą funkcji, nonsensowne, insercje i delecje. Opisano jedynie dwie mutacje typu missens: jedną w kodonie start (M1I), a drugą, o charakterze substytucji, w wysoce konserwatywnym obszarze genu w kodonie cysteiny (C66W). DDP1/TIMM8A koduje mały polipeptyd liczący 97 reszt aminokwasowych, ang. deafness-dystonia peptide 1 (DDP1). Badania czynnościowe pozwoliły zlokalizować peptyd DDP1 w mitochondriach, gdzie pełni on funkcję przy transporcie kodowanych przez jądrowe DNA preprotein do wewnętrznej błony mitochondrialnej. Chorobę opisał Jan Gunnar Faye Mohr i K. Mageroy w 1961 roku. Rodzinę opisaną przez Mohra ponownie w latach 90. przebadali Lisbeth Tranebjærg i wsp. z Uniwersytetu w Kopenhadze. Zespół Harboyana (ang. Harboyan syndrome) – zwyrodnieniowa choroba rogówki określana też jako wrodzona dziedziczna dystrofia endotelialna (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED); ponadto, towarzyszy jej postępująca, postlingwalna czuciowo-nerwowa utrata słuchu. Do 2008 roku opisano 24 przypadki choroby z 11 rodzin o różnym pochodzeniu etnicznym (Hindusi, Indianie, Żydzi Sefardyjscy, Brazylijczycy, Holendrzy, Romowie, Marokańczycy i Dominikańczycy). W ponad 50% opisanych przypadków stwierdzono pokrewieństwo rodziców. Objawy oczne w zespole Harboyana obejmują obustronny rozsiany obrzęk rogówki z ciężkim zmętnieniem rogówki, spadkiem ostrości widzenia, utratą wzroku i oczopląsem. Objawy widoczne są po urodzeniu albo w okresie noworodkowym i są nierozróżnialne od autosomalnej recesywnej wrodzonej dziedzicznej dystrofii endotelialnej (CHED2). Niedobór słuchu w zespole Harboyana wolno postępuje i zazwyczaj rozpoznawany jest u pacjentów w wieku 10-25 lat. Nie opisano dotąd przypadków prelingwalnej głuchoty u pacjentów z zespołem Harboyana, jednak w badaniach audiometrycznych stwierdzano znaczącą utratę słuchu już w wieku 4 lat. Choroba wiąże się z mutacjami w genie SLC4A11 w locus 20p13-p12, tym samym co locus genu CHED2: tym samym, zespół Harboyana i CHED2 są schorzeniami allelicznymi. Do tej pory zidentyfikowano 62 różne mutacje genu SLC4A11 u 98 rodzin (92 przypadki CHED2 i 6 przypadków zespołu Harboyana). We wszystkich tych przypadkach stwierdzono dziedziczenie autosomalne recesywne. Rozpoznanie choroby opiera się o kryteria kliniczne, szczegółowe badanie okulistyczne i badanie audiometryczne. Możliwe jest potwierdzenie zespołu testem genetycznym. W diagnostyce różnicowej zespołu należy uwzględnić szereg chorób genetycznych, metabolicznych, zaburzeń rozwojowych i nabytych uszkodzeń charakteryzujących się mętnieniem rogówki: anomalię Petersa, sclerocornea, dermoid rąbka, zaćmę wrodzoną. W celu zróżnicowania CHED2 z zespołem Harboyana niezbędna jest audiometria. Ponadto, autosomalne recesywne postaci dystrofii rogówki powinny być różnicowane z, charakteryzującą się lżejszym przebiegiem, autosomalną dominującą CHED1. Nieprawidłowości oczne w zespole Harboyana można leczyć hiperosmotycznymi roztworami podawanymi miejscowo w kroplach. Ostatecznym leczeniem jest przeszczep rogówki.

    Zespół Ushera – względnie rzadka choroba genetyczna, która powstaje w wyniku mutacji jednego z 10 genów typowych dla tej choroby. Zespół cechuje głuchota i stopniowa utrata wzroku; jest najczęstszą przyczyną głuchoślepoty. Białko VHL (pVHL) – białko, kodowane przez gen VHL znajdujący się na chromosomie 3. Gen VHL jest genem supresorowym; jego mutacja prowadzi do rozwoju nowotworów. Germinalne mutacje w genie VHL prowadzą do choroby von Hippla-Lindaua, która charakteryzuje się występowaniem w młodym wieku i rodzinnie określonych typów bogato unaczynionych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, siatkówki, rdzenia nadnerczy, trzustki i innych narządów.
    Nazwa genu pochodzi od nazwy choroby i została po raz pierwszy użyta w pracy Bernda R. Seizingera i jego współpracowników opublikowanej na łamach „Nature” w marcu 1988 roku, w której locus domniemanego genu wywołującego chorobę określono na 3p25.

    Choroby neurodegeneracyjne (gr./łac. νέυρο- (néuro-) = "nerwowy" oraz dēgenerāre, "degenerować") – grupa wrodzonych lub nabytych postępujących chorób układu nerwowego, w których podstawowym zjawiskiem patologicznym jest utrata komórek nerwowych. Zespół McKusicka-Kaufmana (ang. McKusick-Kaufman syndrome, MKKS, MKS) – rzadki uwarunkowany genetycznie zespół wad wrodzonych. Na obraz kliniczny choroby składają się poszerzenie pochwy i macicy przez zbierający się płyn (hydrometrocolpos) spowodowane atrezją pochwy albo nieperforowaną błoną dziewiczą, polidaktylia pozaosiowa i wrodzone wady serca różnego typu. U chłopców stwierdza się spodziectwo i wydatny szew moszny. Opisywano też takie wady jak atrezja nozdrzy tylnych, dysplazja przysadki, atrezja przełyku i przetoka tchawiczo-przełykowa, choroba Hirschsprunga, wady kręgów, hydrops fetalis. Chorobę wywołują mutacje w genie MKKS w locus 20p12 kodującym białko zbliżone budową do białek rodziny chaperonin. Fenotyp zespołu wywołują tylko niektóre mutacje w genie MKKS (H84Y, A242S), prawdopodobne powodujące częściową utratę funkcji genu; większość mutacji tego genu objawia się jako zespół Bardeta-Biedla. Choroba jest szczególnie częsta w populacji Amiszów, podobnie jak zespół Ellisa-van Crevelda albo dysplazja przynasadowa McKusicka. Zespół jako pierwsi opisali Victor McKusick w dwóch pracach z 1964 i 1968 roku, i niezależnie od niego Robert L. Kaufman w 1972 i Claibourne I. Dungy ze wsp. w 1971.

    Zespół predyspozycji do guzów rabdoidnych (ang. rhabdoid predisposition syndrome – uwarunkowany genetycznie zespół predyspozycji do nowotworów. Zaproponowano udział mutacji germinalnych w genie hSNF5/INI (SMARCB1) w locus 22q11.2 w patogenezie tego zespołu. Mutacje w obu allelach genu miałyby predysponować do złośliwego guza rabdoidnego nerki i atypowego nowotworu teratoidnego/rabdoidnego ośrodkowego układu nerwowego. Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą (leukoencefalopatia Kri, ang. leukoencephalopathy with vanishing white matter, VWM disease) – rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba neurodegeneracyjna. Choroba rozwija się w wieku dziecięcym (między 3. a 19. rokiem życia), objawiając się epizodami ataksji i spastyczności oraz zaburzeniami świadomości o różnym nasileniu, skojarzonych z banalnymi urazami lub infekcjami. U pacjentów z rozpoznaną chorobą wykryto mutacje w genach kodujących czynnik inicjacji translacji EIF2B: EIF2B1 (OMIM 606686), EIF2B2 (OMIM 606454), EIF2B3 (OMIM 606273), EIF2B4 (OMIM 606687) i EIF2B5 (OMIM 603945).

    Choroba Olliera (chrzęstniakowatość śródkostna, enchondromatoza, ang. Ollier disease, enchondromatosis, Ollier type) – choroba, w której rozwijają się liczne guzy o charakterze chrzęstniaków. Chrzęstniaki rozwijają się przede wszystkim w sąsiedztwie chrząstki wzrostowej kości długich. Częstość choroby Olliera ocenia się na 1:100 000. Objawy choroby ujawniają się zwykle w pierwszej dekadzie życia. Zmiany rozmieszczone są asymetrycznie i są bardzo zmienne względem kształtu, rozmiarów i liczby. Zmienne są również rokowanie i przebieg choroby. Powikłania choroby obejmują deformacje szkieletowe, nierównomierny wzrost kości długich i nowotwór złośliwy kości, mogący się rozwijać na podłożu chrzęstniaka, chrzęstniakomięsak (chondrosarcoma). Stan, w którym licznym chrzęstniakom towarzyszą zmiany typu naczyniaków tkanek miękkich określa się jako zespół Maffucciego. Obydwa schorzenia, choroba Olliera i zespół Maffucciego, występują sporadycznie, a nie rodzinnie. Nie jest jasne czy choroby wywołują mutacje w pojedynczych genach czy jest to wyraz kombinacji mutacji germinalnych i (lub) somatycznych. W jednej pracy stwierdzono związek choroby z mutacjami w genie PTHR1 kodującym receptor PTH/PTHrP typu 1, ale w innym badaniu na dużej grupie pacjentów nie stwierdzono związku choroby z mutacjami w tym genie . Rozpoznanie opiera się na badaniu klinicznym i standardowych zdjęciach radiologicznych. Badanie histologiczne wymagane jest gdy podejrzewa się transformację złośliwą guza. Nie ma możliwości leczenia przyczynowego choroby. Metody chirurgiczne wskazane są w przypadku powikłań (patologicznych złamań, nieprawidłowego wzrostu, transformacji złośliwej). Chorobę opisał w 1890 roku francuski chirurg Louis Xavier Édouard Léopold Ollier. Włoski patolog Angelo Maffucci opisał współwystępowanie chrzęstniaków i naczyniaków w 1881 roku.

    Nowa mikroekonomia bezrobocia - powstała w latach siedemdziesiątych XX wieku teoria wyjaśniająca funkcjonowanie rynku pracy. Swą analizą obejmuje ona zespół instrumentów, które mają zapewnić lepsze funkcjonowanie tego rynku oraz redukcję bezrobocia w poszczególnych grupach siły roboczej. Dzięki selektywnemu charakterowi występujących tu narzędzi ( adresowane są do konkretnych grup siły roboczej ) możliwe jest skuteczne zwalczanie bezrobocia strukturalnego i frykcyjnego. Istotne jest tu także zastosowanie tych instrumentów w redukcji bezrobocia występującego w warunkach nierównowagi na rynku pracy.

    Zespół Wiskotta-Aldricha (ang. Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) – rzadki dziedziczny zespół chorobowy, sprzężony z chromosomem X, o typie dziedziczenia recesywnym, na który choruje jedynie płeć męska. Choroba przebiega z zaburzeniami układu odpornościowego. Wystąpienie objawów choroby jest uwarunkowane mutacją genu WAS w locus Xp11.23-p11.22, kodującego białko o tej samej nazwie. Białko WASP jest obecne w komórkach progenitorowych krwi, limfocytach T i B, makrofagach oraz trombocytach, co wskazuje, że jest ono niezbędne do prawidłowego różnicowania się i funkcjonowania tych komórek. Choroba może przebiegać od postaci łagodnych z okresową trombocytopenią, po znaczne zaburzenia odporności. Niezależnie jednak od aktualnego stanu zaawansowania, objawy chorobowe nasilają się wraz z upływem czasu. Występuje z częstością 1:250 000 chłopców. Po raz pierwszy zespół opisany w 1954 przez Aldricha i współpracowników. Pierwotna karłowatość osteodysplastyczna mikrocefaliczna (ang. microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism) – zespół wad wrodzonych uwarunkowany genetycznie. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne. Przyczyną choroby są mutacje w genie PCNT2 kodującym białko perycentrynę-2. Mutacje w tym samym genie powodują zespół Seckla typu 4, są to zatem schorzenia alleliczne.

    Dodano: 23.08.2012. 17:49  


    Najnowsze