• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Naukowcy odkrywają nową mutację genetyczną odpowiedzialną za ALS i FTD

    26.09.2011. 17:37
    opublikowane przez: Redakcja Naukowy.pl

    Międzynarodowy zespół naukowców zidentyfikował nową mutację genetyczną, odpowiedzialną za stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i powiązaną z nim chorobę noszącą nazwę otępienia czołowo-skroniowego (FTD), powiązaną według ekspertów z ponad 33% wszystkich dziedzicznych przypadków tych chorób. Opublikowane w czasopiśmie Neuron badanie dowodzi, że mutacja ta, zachodząca w genie C9ORF72, jest około dwa razy częstsza niż wszystkie dotychczas odkryte mutacje dotyczące tych chorób łącznie. Odkrycie może posłużyć naukowcom do stworzenia nowych modeli zwierzęcych ALS, a następnie wyznaczenia nowych celów pozwalających leczyć bardziej powszechną sporadyczną odmianę choroby. ALS nie jest chorobą dziedziczną; zachorować na nią może każdy.

    Według naukowców, działających pod przewodnictwem Uniwersyteckiej Szkoły Medycznej Johnsa Hopkinsa w USA, mimo że dziedzicznej formie ALS i FTD przypisywana jest pewna liczba mutacji genetycznych, odpowiadają one tylko za 25% przypadków choroby. Ponieważ brak było informacji na temat innych mutacji wywołujących ALS i FTD, naukowcy postanowili zbadać ramię krótkie chromosomu 9, które według innych badań mogło zawierać klucz do odpowiednich genów.

    "Jeżeli opiszemy chromosomy w kategoriach regionów geograficznych, to można powiedzieć, że wiedzieliśmy, w którym mieście i w której jego części znajduje się mutacja, ale nie znaliśmy ulicy ani domu" - mówi prof. Bryan J. Traynor z Wydziału Neurologii na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, który jest także szefem Jednostki Chorób Nerwowo-Mięśniowych przy Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH) oraz liderem omawianego badania. "Szukaliśmy dokładnego adresu mutacji".

    Zespół badawczy, w którego skład wchodzili eksperci z Finlandii, Holandii, Kanady, Niemiec, Włoch, USA i Zjednoczonego Królestwa, zawęził poszukiwane lokalizacje mutacji, wykorzystując technikę nowej generacji sekwencjonowania genomu. Przy jej pomocy przebadano fragmenty próbek chromosomu 9 pobrane od chorych na ALS i FTD pacjentów z niespokrewnionych rodzin walijskich i holenderskich, które zmagają się z chorobą od kilku pokoleń. Badacze porównali sekwencje pochodzące od osób chorych z próbkami z grupy osób zdrowych, na którą składali się zdrowi krewni oraz osoby spoza badanych rodzin, u których nigdy nie zdiagnozowano ALS ani FTD.

    Dane pokazują, że sekwencje zawierały nietypową sekcję chromosomu 9 w pobliżu genu C9ORF72, w której sześciozasadowa sekwencja DNA (GGGGCC) powtarza się wielokrotnie.

    Po przeanalizowaniu próbek DNA innych pacjentów z dziedzicznym ALS i FTD z Finlandii, która jest krajem o największej zachorowalności na te choroby, naukowcy odkryli, że nietypowy segment był obecny w około 50% przypadków.

    "Oznacza to, że biorąc pod uwagę inną mutację obecną w poprzednio odkrytym genie wrodzonego ALS, noszącym nazwę SOD1" - mówi prof. Traynor - "jesteśmy teraz w stanie wyjaśnić niemal całość tej odmiany ALS w Finlandii".

    W celu potwierdzenia wyników badania naukowcy sprawdzili próbki pobrane od pacjentów z Niemiec, Włoch i Ameryki Północnej. W około 38% próbek znaleziono powtórzenia sekwencji, których nie zaobserwowano u osób zdrowych.

    Prof. Traynor podkreśla jednak, że nadal nie jest jasne, na jakiej zasadzie powtarzające się segmenty odpowiadają za ALS i FTD. Mogą one wpływać na działanie genu C9ORF72, ale według naukowców bardziej prawdopodobnym mechanizmem jest pobudzanie komórek przez powtarzające się segmenty do wytwarzania dużej ilości toksycznego RNA, materiału genetycznego, który blokuje komórki i prowadzi do ich obumierania.

    Według naukowców to, że ALS i FTD pojawiają się w wieku średnim, a nie w młodości, może wynikać z powolnego nagromadzania się toksycznego RNA. "Odkrycie może też pomóc naukowcom znaleźć nowe metody leczenia dziedzicznego ALS i FTD, jak również bardziej powszechnych sporadycznych form tych chorób" - tłumaczy prof. Traynor.

    Za: CORDIS

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Mutacja założycielska – jest to specyficzny typ mutacji charakteryzującej się identyczną sekwencją odcinka DNA u wszystkich osób dotkniętych daną mutacją. Osoby obarczone konkretną mutacją założycielską posiadają wspólnego przodka, u którego wystąpiła ona po raz pierwszy. Na podstawie badania długości fragmentów DNA zawierających mutację, można w przybliżeniu określić czas jej powstania. Dane o rozprzestrzenieniu konkretnej mutacji umożliwiają zrekonstruowanie procesów migracji osobników konkretnej populacji. Nowotwór (łac. neoplasma, skrót npl – z greckiego neoplasia) – grupa chorób, w których komórki organizmu dzielą się w sposób niekontrolowany przez organizm, a nowo powstałe komórki nowotworowe nie różnicują się w typowe komórki tkanki. Utrata kontroli nad podziałami jest związana z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym: protoonkogenów i antyonkogenów. Mutacje te powodują, że komórka wcale lub niewłaściwie reaguje na sygnały z organizmu. Powstanie nowotworu złośliwego wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres rozwoju choroby. U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów część tych mutacji jest dziedziczona. Mutacja cicha – mutacja sekwencji nukleotydowych, która nie ma wpływu na funkcjonowanie genomu. Są to mutacje w pozagenowym DNA, w niekodujących fragmentach genów i mutacje synonimiczne. Ok. 95,5% ludzkiego genomu może ulec mutacji bez znaczących zmian.

    Śmiertelna bezsenność rodzinna (ang. fatal familial insomnia, FFI) – choroba mózgu dziedziczona autosomalnie dominująco. Mutacja w genie PRNP odpowiedzialna za wystąpienie objawów FFI została wykryta u zaledwie 28 rodzin na świecie. Jeżeli chociaż jeden rodzic jest nosicielem mutacji, u potomstwa istnieje statystycznie 50% ryzyko jej odziedziczenia i rozwój choroby. Choroba jest nieuleczalna i zawsze prowadzi do śmierci. Choroba Santavuoriego-Haltii (ceroidolipofuscynoza neuronalna typu 1, CLN1, ang. Santavuori-Haltia disease) – rzadka lizosomalna choroba spichrzeniowa z grupy ceroidolipofuscynoz neuronalnych. Spowodowana jest mutacjami w genie CLN1 kodującym enzym lizosomalny, tioesterazę palmitoilową białek. Opisano jak dotąd ponad 40 mutacji w tym genie. W Finlandii za 98% przypadków choroby odpowiada mutacja missens Arg122Trp. Pierwszy opis "postępującej" encefalopatii przedstawił Hagberg i wsp. w 1968 roku. W 1973 Satavuori i Haltia opisali szczegółowo objawy kliniczne i patologię schorzenia.

    Tyrozynemia, dawniej tyrozynoza – choroba genetyczna będąca skutkiem recesywnej mutacji autosomalnej. Istnieją 2 postacie choroby: tyrozynemia I w której efektem tej mutacji jest brak enzymu hydroksylazy fumaryloacetooctanowej (FAH) oraz tyrozynemia II (zespół Richnera-Hanharta) z niedoborem aminotransferazy tyrozynowej. Koneksyny – białka budujące elementy połączenia szczelinowego, zwane koneksonami. Każdy konekson zbudowany jest z tych szcześciu podjednostek białkowych. Poszczególne podjednostki koneksyn określają przepuszczalność i selektywność połączeń szczelinowych. U ludzi występuje co najmniej 20 genów kodujących koneksyny. Mutacje w tych genach prowadzą do bardzo selektywnych chorób pod względem tkanki, której dotyczą i objawów, które wywołują. Przykładowo z mutacją jednego z tych genów związana jest choroba Charcota-Mariego-Tootha czy też wrodzona głuchota, wywołana nieprawidłowym przepływem kationów potasu w ślimaku.

    Zespół ROHHAD (ang. Rapid-Onset Obesity With Hypothalamic Dysfunction, Hypoventilation, and Autonomic Dysregulation Presenting in Childhood, ROHHAD syndrome) – rzadka choroba o przypuszczenie genetycznym podłożu. Obraz kliniczny zespołu przypomina zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji o późnym początku (LO-CCHS), jednak u pacjentów z ROHHAD nie udaje się wykryć mutacji w genie PHOX2B, odpowiedzialnej za objawy CCHS. Nazwę zespołu ROHHAD dla tej bardzo małej grupy pacjentów (opisano do tej pory około 30 przypadków) zaproponowali Diego Ize-Ludlow i wsp. w pracy opublikowanej w 2007 roku w Pediatrics. Choroby spowodowane powtórzeniami trinukleotydów (ang. trinucleotide repeat (expansion) disorders) – grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, spowodowanych mutacją dynamiczną, czyli nieprawidłowo dużą ilością powtórzeń sekwencji danego trinukleotydu. W warunkach prawidłowych takie krótkie powtarzające się sekwencje rozproszone są w całym genomie człowieka; translacja nieprawidłowych powtórzeń zlokalizowanych w obrębie genu może prowadzić do utworzenia defektywnego białka, nie pełniącego prawidłowo swoich funkcji, co powoduje chorobę.

    Hipermutacje to takie mutacje, których częstotliwość jest większa, niż innych mutacji w organizmie, przynajmniej o jeden rząd wielkości, a zwykle jeszcze częściej. Hipermutacje zachodzą w określonych miejscach genomu i przyczyniają się do drastycznego zwiększenia zmienności tych miejsc. Przykładem mogą być mutacje zachodzące w tzw. regionach hiperzmiennych genów kodujących przeciwciała, dzięki czemu dochodzi do zwiększenia wariantów przeciwciał u danego osobnika. Konsekwencją tego zjawiska jest możliwość bardziej swoistego dopasowania się przeciwciała do antygenu.

    Analgezja wrodzona – rzadka choroba genetyczna polegająca na całkowitym braku odczuwania bólu. Przyczyną choroby jest mutacja w genie SCN9A w locus 2q24, który odpowiada za przekazywanie pomiędzy komórkami nerwowymi impulsów bólowych do mózgu. Chorzy są zdolni do odbioru bodźców pozabólowych: dotyku, ciepła, zimna, łaskotania. Nie odczuwają jednak żadnych czynników bólowych, co może stwarzać zagrożenie życia. Dzieci dotknięte chorobą mogą osiągnąć wiek dojrzały, ale ich przewidywana długość życia jest dużo krótsza od reszty populacji z uwagi na brak reakcji na stany zagrażające zdrowiu i życiu, takie jak: oparzenie, skaleczenie, złamanie nogi itp.

    Zespół Sotosa, gigantyzm mózgowy (ang. Sotos syndrome, cerebral gigantism) – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się przede wszystkim dużą masą urodzeniową i nadmiernym wzrostem w okresie pierwszych lat życia. Występuje zazwyczaj sporadycznie, jedynie wyjątkowo stwierdzano autosomalne dominujące dziedziczenie choroby. Chorobę opisał w 1964 roku Juan Fernandez Sotos i do dziś w piśmiennictwie przedstawiono kilkaset przypadków zespołu. W 2002 roku odkryto mutacje w genie NSD1 będące przyczyną zespołu Sotosa u zdecydowanej większości chorych. Obecnie badania skupiają się na wyjaśnieniu nieznanych patofizjologicznych mechanizmów powodujących objawy. Ostateczne rozpoznanie choroby może być postawione na podstawie testu genetycznego, ale w praktyce stawia się je na podstawie stwierdzenia kluczowych objawów zespołu. Leczenie zespołu Sotosa powinno być multidyscyplinarne, a pacjenci z rozpoznaną chorobą powinni pozostawać pod opieką odpowiedniej poradni. W związku z rzadkim rodzinnym występowaniem choroby i niskim ryzykiem powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie (około 1%) poradnictwo genetyczne ma ograniczone znaczenie w przypadku zespołu Sotosa.

    Dodano: 26.09.2011. 17:37  


    Najnowsze