• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Naukowcy zidentyfikowali gen wspólny dla wszystkich nowotworów

    31.03.2009. 15:11
    opublikowane przez: Maksymilian Gajda

    Międzynarodowy zespół naukowców odkrył, że gen UTX, który rozpoznano na chromosomie X, występuje w wielu typach nowotworów. Nowoodkryty gen odgrywa ważną rolę w zbadanych 10% przypadków szpiczaka mnogiego, 8% płaskonabłonkowego raka przełyku oraz w 1,4% raka nerki. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Medicine.

    W naszych komórkach DNA jest owinięte wokół białek zwanych histonami. Dodanie do DNA prostych grup chemicznych, takich jak grupa metylowa, lub ich usunięcie wpływa na zmianę siły asocjacji między DNA a histonami, a proces ten - zwany metylowaniem - stał się ostatnio przedmiotem wielu badań nad rakiem.

    Zmiany w rdzeniowych białkach histonowych zachodzące na późniejszych etapach syntezy białka mogą ostatecznie doprowadzić do alteracji, które mogą mieć wpływ na rozmnażanie się komórek, ich różnicowanie się i śmierć. Takie modyfikacje są kontrolowane przez enzymy, a białko kierowane przez gen UTX jest przykładem enzymu regulującego modyfikację histonową w normalnych okolicznościach; pełni również rolę w regulowaniu ogólnej aktywności wielu genów.

    Naukowcy przeprowadzili zakrojone na szeroką skalę badania sekwencjonowania DNA i zbadali mutacje w tysiącach genów nowotworowych, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmu metylacji histonów. W 1390 próbkach nowotworów zidentyfikowali 39 mutacji inaktywujących w genie UTX. To pierwszy przykład mutacji odkrytych w genie tej klasy funkcjonalnej.

    "UTX to istotny komponent systemu kontroli transkrypcji - wpływa na niektóre z najbardziej podstawowych mechanizmów kontroli aktywności genów w komórkach" - wyjaśnił dr Andy Futreal, uczestnik Projektu Genomu Raka w Wellcome Trust Sanger Institute, Wlk. Brytania. "W przeciwieństwie do wielu genów nowotworowych, UTX nie wydaje się być bezpośrednio zaangażowany w podział komórki albo w śmierć komórkową, lecz w podstawową regulację genu, co pokazuje jak głęboko sięgają nowotwory, aby przygotować się do działania."

    Rzadkie mutacje odkryte w genie UTX zaobserwowano w raku miąższu nerki. W czasie dalszych badań odkryto mutacje wielu innych typów nowotworu, w tym w 1 na 10 przypadków szpiczaka mnogiego oraz w 1 na 12 przypadków raka przełyku. Naukowcy potwierdzili swoją hipotezę, że komórki pozbawione funkcjonalnego genu UTX wykażą znaczące spowolnienie wzrostu po wprowadzeniu kopii "normalnego" UTX.

    "Te wyniki dostarczają mocnych dowodów na powiązanie UTX jako pierwszego, zmutowanego genu demetylazy histonowej z nowotworem człowieka - czytamy w podsumowaniu raportu z badań - wskazując, że mechanizmy genetyczne mogą stanowić podstawę istotnego składnika deregulacji epigenetycznej w nowotworach."

    "Prace te pokazują, że można odkryć mutacje genów pełniących różne funkcje w nowotworach człowieka dzięki systematycznemu podejściu" - powiedział profesor Victor Velculescu z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center w USA. "Wyniki pokazują, że geny nowotworowe nie ograniczają się do "klasycznej" roli przeżycia i proliferacji komórek, ale mogą wpływać na szereg innych mechanizmów komórkowych."

    Odkrycia kwalifikują do badań całą nową klasę genów nowotworowych. Geny te pełnią zasadniczą rolę w kontrolowaniu aktywności genetycznej i zapobieganiu rakowaceniu komórek. Naukowcy odkryli, ze mutacje w UTX prowadzą do zmian w aktywności innych genów.

    "To zmiana genetyczna wpływająca na poziom regulacji epigenetycznej" - powiedział profesor Mike Stratton z Sanger Institute. "Patrząc na nowotwory, spora część deregulacji epigenetycznej może mieć podstawy genetyczne."

    Cześć badaczy to członkowie Międzynarodowego Konsorcjum Genomu Raka (ICGC), które pracuje nad skatalogowaniem nieprawidłowości genetycznych w 50 różnych typach nowotworów. Odkrywanie nowych genów regulacyjnych takich jak UTX doskonale wpisuje się w wysiłki grupy zmierzające do pełnego opisania różnych nowotworów. Takie opisy stworzą, jak się oczekuje, możliwości zwalczenia niektórych chorób nowotworowych na świecie. Komisja Europejska jest członkiem obserwatorem ICGC.

    Źródło: CORDIS

    Więcej informacji:

    Nature Genetics
    http://www.nature.com/ng/index.html

    Wellcome Trust
    http://www.wellcome.ac.uk/

    Międzynarodowe Konsorcjum Genomu Raka
    http://www.icgc.org/

    Źródło danych: Nature Genetics; Wellcome Trust
    Referencje dokumentu: Van Haaften G., et al. (2009) Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. Nature Genetics (w druku). Publikacja internetowa z dnia 29 marca; DOI:10.1038/ng.349.

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Kontrola translacji białek – jeden z mechanizmów regulacji ekspresji genów, który odbywa się na poziomie syntezy białek po zakończeniu transkrypcji i obróbki post-transkrypcyjnej matrycowego RNA, przed obróbką post-translacyjną białek. Poziom białka w komórce zwykle nie koreluje z ilością odpowiadającego mu matrycowego transkryptu, co zwykle objawia się zwiększeniem (kontrola pozytywna) lub zmniejszeniem (kontrola negatywna) liczby kopii białka przypadających na jedną kopię mRNA. Przyczyną obserwowanego efektu zmiany wydajności syntezy białek jest wymieniona powyżej kontrola translacji, która obok innych mechanizmów regulacji ekspresji genów takich jak:
    a) metylacja wysp CpG promotorów genów,
    b) kondensacja chromatyny (zależna od acetylacji, metylacji, fosforylacji, rybozylacji i ubikwitynacji histonów),
    c) kontrola transkrypcji,
    d) kontrola dojrzewania RNA (składania transkryptu pierwotnego),
    e) modyfikacje post-transkrypcyjne sekwencji mRNA,
    f) kontrola transportu RNA z jądra do cytoplazmy,
    g) kontrola stabilności i aktywności białka (modyfikacje post-translacyjne tj. glikozylacja, fosforylacja, ubikwitynacja), decyduje o końcowej ilości białka w komórce. Geny kodujące białka mechanizmów naprawy DNA człowieka: DNA komórki jest stale narażone na czynniki uszkadzające. Sprawnie działające mechanizmy naprawy DNA funkcjonują w komórkach organizmów zarówno prokariotycznych jak i eukariotycznych. Badania genomu ludzkiego pozwoliły zidentyfikować szereg genów kodujących białka biorące udział w różnorodnych mechanizmach naprawy DNA. Poznano dotąd ponad 130 genów o takiej, udowodnionej lub prawdopodobnej, funkcji. Nowe geny naprawy DNA są ciągle odkrywane dzięki badaniom porównawczym sekwencji genów człowieka i homologów tych genów u organizmów modelowych, takich jak E. coli i S. cerevisiae. Badania te mają znaczenie dla medycyny, ponieważ do tej pory zidentyfikowano już kilkanaście chorób, w których patogenezie mają udział niesprawne mechanizmy naprawy DNA. Białko VHL (pVHL) – białko, kodowane przez gen VHL znajdujący się na chromosomie 3. Gen VHL jest genem supresorowym; jego mutacja prowadzi do rozwoju nowotworów. Germinalne mutacje w genie VHL prowadzą do choroby von Hippla-Lindaua, która charakteryzuje się występowaniem w młodym wieku i rodzinnie określonych typów bogato unaczynionych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, siatkówki, rdzenia nadnerczy, trzustki i innych narządów.
    Nazwa genu pochodzi od nazwy choroby i została po raz pierwszy użyta w pracy Bernda R. Seizingera i jego współpracowników opublikowanej na łamach „Nature” w marcu 1988 roku, w której locus domniemanego genu wywołującego chorobę określono na 3p25.

    Rakowe komórki macierzyste (ang. Cancer stem cells, CSCs) - to inicjalne, niezróżnicowane komórki rakowe (obecne w guzach i nowotworach układu krwiotwórczego), mające możliwość przekształcania się we wszystkie rodzaje komórek tworzących masę nowotworową.
    Jedna z teorii wyjaśniających proces nowotworzenia zakłada, że rakowe komórki macierzyste są prekursorami innych komórek nowotworowych i odgrywają kluczową rolę w powstawaniu raka. Komórki te, w przeciwieństwie do innych komórek rakowych, są rakotwórcze (same w sobie mają zdolność do wywoływania raka). Podejrzewa się, że CSCs są przyczyną występowania przerzutów i nawrotów choroby nowotworowej. Nowotwór (łac. neoplasma, skrót npl – z greckiego neoplasia) – grupa chorób, w których komórki organizmu dzielą się w sposób niekontrolowany przez organizm, a nowo powstałe komórki nowotworowe nie różnicują się w typowe komórki tkanki. Utrata kontroli nad podziałami jest związana z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym: protoonkogenów i antyonkogenów. Mutacje te powodują, że komórka wcale lub niewłaściwie reaguje na sygnały z organizmu. Powstanie nowotworu złośliwego wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres rozwoju choroby. U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów część tych mutacji jest dziedziczona.

    Hipermutacje to takie mutacje, których częstotliwość jest większa, niż innych mutacji w organizmie, przynajmniej o jeden rząd wielkości, a zwykle jeszcze częściej. Hipermutacje zachodzą w określonych miejscach genomu i przyczyniają się do drastycznego zwiększenia zmienności tych miejsc. Przykładem mogą być mutacje zachodzące w tzw. regionach hiperzmiennych genów kodujących przeciwciała, dzięki czemu dochodzi do zwiększenia wariantów przeciwciał u danego osobnika. Konsekwencją tego zjawiska jest możliwość bardziej swoistego dopasowania się przeciwciała do antygenu. Mutacja cicha – mutacja sekwencji nukleotydowych, która nie ma wpływu na funkcjonowanie genomu. Są to mutacje w pozagenowym DNA, w niekodujących fragmentach genów i mutacje synonimiczne. Ok. 95,5% ludzkiego genomu może ulec mutacji bez znaczących zmian.

    Foxp3 (ang. forkhead box P3; synonimy: skurfina, IPEX, DIETER, AIID, PIDX, XPID) – czynnik transkrypcyjny odgrywający istotną rolę w regulacji odpowiedzi odpornościowej. Jest on kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za powstawanie limfocytów T regulatorowych, szczególnie poprzez aktywację genów istotnych dla funkcjonowania tych komórek oraz modyfikowanie sygnału biegnącego od TCR. Gen kodujący białko Foxp3 zlokalizowany jest na chromosomie X (miejsce Xp11.23). Mimo że Foxp3 jest białkiem kojarzonym głównie z limfocytami Treg, jego ekspresję potwierdzono również w komórkach nowotworowych . Mutacje genu FOXP3 prowadzące do wytwarzania niefunkcjonalnego białka powodują brak wytwarzania limfocytów Treg w organizmie. Prowadzi to do choroby genetycznej IPEX, charakteryzującej się m.in. wielonarządowym zapaleniem . RB (pRb, Rb) – białko kodowane przez gen supresorowy RB1. Gen RB1 jest zmutowany w wielu typach nowotworów człowieka. Nazwa białka RB pochodzi od siatkówczaka (retinoblastoma), nowotworu spowodowanego mutacjami w obydwu allelach kodującego białko genu RB1. Białko RB w komórkach jest obecne zazwyczaj jako fosfoproteina, i jest substratem reakcji fosforylacji przeprowadzanej przez liczne białka enzymatyczne z rodziny kinaz. Udowodnioną funkcją białka RB jest zapobieganie podziałowi komórki przez zatrzymanie cyklu komórkowego. Niefunkcjonalne białko RB nie zapobiega podziałom komórek, stąd udowodniony związek między mutacjami z utratą funkcji w genie RB1 a niekontrolowanymi podziałami komórek nowotworu.

    MSH2 jest jednym sześciu genów związanych z zespołem Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, ang. hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC, zespół dziedzicznego niedoboru naprawy niesparowanych zasad, hereditary mismatch repair deficiency syndrome, HMRDS) – zespół dziedzicznej predyspozycji do nowotworów. Produkt białkowy genu bierze udział w mechanizmie naprawy DNA. Mutacje konstytucyjne w jednym z alleli genu MLH1 prowadzą do wyzej wymienionego zespołu predyspozycji do nowotworów.

    Histon H1 – jeden z 5 głównych histonów. Jednak histon H1 nie tworzy struktury nukleosomu, jest on odpowiedzialny za formowanie i stabilizację chromatosomu. Najbardziej zmienny spośród wszystkich histonów, odpowiada za kondensację włókien chromatyny i za regulację aktywności genów. Występuje zarówno w aktywnej transkrypcyjnie, jak i w nieaktywnej chromatynie. Indukuje kondensacje włókien polinukleosomowych wpływając na regulację ekspresji genów przez bezpośrednie lub pośrednie blokowanie wiązania czynników transkrypcyjnych. Wyróżnia się specyfiką gatunkową i tkankową. Białka H1 zbudowane są z trzech odrębnych strukturalnie domen pełniących różne funkcje w strukturze chromatyny. Histon ten występuje w aktywnej transkrypcyjnie, jak i w nieaktywnej chromatynie. Indukuje kondensacje włókien polinukleosomowych wpływając na regulację ekspresji genów przez bezpośrednie lub pośrednie blokowanie wiązania czynników transkrypcyjnych.

    Integron – element genetyczny obecny w genomie bakterii zdolny do włączania dodatkowych genów w wyniku umiejscowionej rekombinacji. Nazwa może być stosowana zarówno do genu kodującego specyficzną miejscowo rekombinazę, jak i do struktury składającej się z genu integrazy wraz z kasetą genową, czyli przenoszonych genów oraz promotora transkrypcji, umożliwiającego ekspresję przeniesionych genów. Stwierdzono także istnienie integronów z kilkoma kasetami genów.

    Dodano: 31.03.2009. 15:11  


    Najnowsze