• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Papierosy oraz światło słoneczne wywierają wpływ na genomy nowotworów

    18.12.2009. 15:12
    opublikowane przez: Maksymilian Gajda

    W serwisie internetowym czasopisma Nature po raz pierwszy w historii opublikowane zostały szczegółowe informacje na temat sekwencji genomów nowotworów. Badania wykazały, że sekwencja genetyczna linii komórek nowotworów płuc posiada wszystkie cechy charakterystyczne uszkodzeń DNA spowodowanych dymem tytoniowym. Drugim odkrycie dotyczyło podobieństwa mutacji spowodowanych czerniakiem do uszkodzeń DNA spowodowanych wystawieniem na działanie promieniowania ultrafioletowego (UV). Sekwencje zawierały także ślady aktywności komórkowej mającej na celu naprawę uszkodzonego DNA.

    Autorzy badań, pochodzący z Holandii, Wielkiej Brytanii oraz Stanów Zjednoczonych, mają nadzieję, że badania doprowadzą do opracowania ukierunkowanych terapii nowotworów, w których leki są dobierane w zależności od rozpoznanych mutacji nowotworowych.

    "Jest to pierwszy przebłysk przyszłej onkologii, która w końcu wyjdzie poza ściany laboratoriów i będzie stosowana w klinikach", zwrócił uwagę Sir Mark Walport, dyrektor instytutu Wellcome Trust Sanger w Wielkiej Brytanii. "Dzisiejsze odkrycia przyczynią się do zwiększenia wiedzy i udoskonalenia metod i procedur stosowanych w ramach opieki nad pacjentem".

    Komórki nowotworowe zawierają mutacje genetyczne, które ulegają nagromadzeniu w ciągu całego życia człowieka. W badaniach naukowcy wykorzystali najnowszą technologię sekwencjonowania DNA w celu mapowania genomu czerniaka złośliwego oraz drobnokomórkowego raka płuc (SCLC). Zespół badawczy rozszyfrował także genom zdrowych komórek pobranych od dwóch pacjentów. Dzięki porównaniu komórek zespół określił mutacje genetyczne charakterystyczne dla nowotworów.

    "Przykładowo mutacje DNA spowodowane przez dym papierosowy są przekazywane kolejnym pokoleniom komórek potomnych, co stanowi trwały ślad wyrządzonych szkód", wyjaśnił dr Andy Futreal z instytutu Wellcome Trust Sanger. "W sposób podobny do archeologów zajmujemy się rekonstrukcją historii sklonowanego nowotworu, odtwarzając historyczny wpływ czynników zewnętrznych oraz nagromadzone uszkodzenia genomu".

    Rak płuc powoduje rocznie około miliona zgonów na całym świecie i stanowi główną przyczynę zgonów spowodowanych nowotworami. Za około 15% zgonów spowodowanych rakiem płuc odpowiada odmiana drobnokomórkowa. Jest ona trudna w leczeniu, co powoduje, że większość pacjentów umiera w przeciągu dwóch lat od postawienia diagnozy.

    Większość przypadków raka płuc jest spowodowana paleniem. Dym tytoniowy zawiera ponad 60 związków chemicznych oddziałujących na DNA i powodujących mutacje. W przypadku raka płuc zespół odnotował ponad 20 000 mutacji komórek. Chociaż większość z nich jest nieszkodliwa, niektóre mogą powodować rakowacenie komórek.

    "Po raz pierwszy dysponujemy wyczerpującą mapą wszystkich mutacji komórki nowotworowej", powiedział dr Peter Campbell z instytutu Wellcome Trust Sanger. "Należało spodziewać się wpływu tytoniu na zaobserwowany profil mutacji sugerujący, że większość z 23 000 odkrytych mutacji była spowodowana mieszaniną związków chemicznych zawartych w papierosach. Na podstawie uśrednionych szacunków można powiedzieć, że każde 15 wypalonych papierosów odpowiada za jedną mutację genomu".

    Dzięki analizie odkryto także działania systemów naprawczych komórek mających na celu naprawę uszkodzonego DNA oraz przedstawiono dowody istnienia w DNA systemu naprawy mutacji genów wysoce aktywnych. Oznacza to, że komórki usiłują chronić priorytetowo określone części genomu.

    Podczas drugiego badania skoncentrowano się na próbce pobranej od pacjenta z czerniakiem złośliwym. Chociaż czerniak złośliwy dotyczy jedynie 3% przypadków nowotworów skóry, jest odpowiedzialny za 75% zgonów spowodowanych tymi nowotworami.

    Okazało się, że genom czerniaka zawiera ponad 33 000 mutacji, z czego duża część jest spowodowana promieniowaniem UV. "Zaskoczyło nas to, co można dostrzec w tych genomach. Mutacje spowodowane promieniowaniem UV pozostawiają charakterystyczną sygnaturę i są odpowiedzialne za zdecydowaną większość mutacji", powiedział dr Campbell. "Z powodu dokładności danych genomu możemy w istocie odróżnić niektóre wczesne mutacje spowodowane promieniowaniem UV od późniejszych mutacji, które nie posiadają tej sygnatury". Badacze podejrzewają, że późniejsze mutacje pojawiły się po rozprzestrzenieniu komórek nowotworowych do tkanek wewnętrznych ciała.

    Kolejnym krokiem naukowców będzie dokładniejsze zbadanie nowych sekwencji w celu określenia mutacji powodujących rakowacenie komórek.

    "Rozwój nowotworów jest powodowany nabytymi mutacjami genów. Niedługo będzie możliwe poznanie wszystkich mutacji nowotworów u wszystkich naszych pacjentów", zwrócił uwagę dr John Minna z amerykańskiego University of Texas Southwestern Medical Center. "Kluczowym elementem będzie wykorzystanie informacji w celu odkrycia nowych sposobów zapobiegania nowotworom, wcześniejszej ich diagnozy oraz dobrania odpowiednich terapii do nowotworu u danego pacjenta. Chociaż dokonane odkrycia są tylko pierwszym krokiem, wyznaczyły dalszą drogę we właściwym kierunku".

    Za: CORDIS

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Mutacja cicha – mutacja sekwencji nukleotydowych, która nie ma wpływu na funkcjonowanie genomu. Są to mutacje w pozagenowym DNA, w niekodujących fragmentach genów i mutacje synonimiczne. Ok. 95,5% ludzkiego genomu może ulec mutacji bez znaczących zmian. Nowotwór (łac. neoplasma, skrót npl – z greckiego neoplasia) – grupa chorób, w których komórki organizmu dzielą się w sposób niekontrolowany przez organizm, a nowo powstałe komórki nowotworowe nie różnicują się w typowe komórki tkanki. Utrata kontroli nad podziałami jest związana z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym: protoonkogenów i antyonkogenów. Mutacje te powodują, że komórka wcale lub niewłaściwie reaguje na sygnały z organizmu. Powstanie nowotworu złośliwego wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres rozwoju choroby. U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów część tych mutacji jest dziedziczona. Hipermutacje to takie mutacje, których częstotliwość jest większa, niż innych mutacji w organizmie, przynajmniej o jeden rząd wielkości, a zwykle jeszcze częściej. Hipermutacje zachodzą w określonych miejscach genomu i przyczyniają się do drastycznego zwiększenia zmienności tych miejsc. Przykładem mogą być mutacje zachodzące w tzw. regionach hiperzmiennych genów kodujących przeciwciała, dzięki czemu dochodzi do zwiększenia wariantów przeciwciał u danego osobnika. Konsekwencją tego zjawiska jest możliwość bardziej swoistego dopasowania się przeciwciała do antygenu.

    Mutacja założycielska – jest to specyficzny typ mutacji charakteryzującej się identyczną sekwencją odcinka DNA u wszystkich osób dotkniętych daną mutacją. Osoby obarczone konkretną mutacją założycielską posiadają wspólnego przodka, u którego wystąpiła ona po raz pierwszy. Na podstawie badania długości fragmentów DNA zawierających mutację, można w przybliżeniu określić czas jej powstania. Dane o rozprzestrzenieniu konkretnej mutacji umożliwiają zrekonstruowanie procesów migracji osobników konkretnej populacji. Mutacja heterochroniczna - mutacja w obrębie genu kontrolującego rozwój zarodkowy powodująca, że pewne grupy komórek zachowują się w sposób typowy dla innego stadium rozwojowego danego organizmu. Można się tutaj dopatrzyć pewnej analogii z mutacją homeotyczną; jednakże w przypadku mutacji homeotycznej mamy do czynienia ze zmianą wartości pozycyjnej komórki natomiast w przypadku mutacji heterochronicznej dochodzi do zaburzenia czegoś co można by nazwać "wartością czasową" komórki w odniesieniu do procesów programu rozwojowego w który zaangażowana jest komórka bądź ich grupa. Dosyć dobrze zbadane są tego typu mutanty u nicienia Caenorhabditis elegans będącego jednym z organizmów modelowych w biologii rozwoju. Zazwyczaj geny, których zmiany objawiają się w taki sposób, kodują białka wpływające na zachowanie się komórek podczas ontogenezy.

    Retrowirusy endogenne – są to retrowirusy, które przed milionami lat zainfekowały pierwotne komórki rozrodcze człowieka i innych kręgowców. Dzięki odwrotnej transkryptazie, w postaci DNA włączyły się na stałe do materiału genetycznego organizmu zainfekowanego. Przez miliony lat na skutek licznych mutacji oraz kolejnych infekcji doszło do zwielokrotnienia genomu wirusów, przez co stanowi obecnie znaczną część genomu człowieka jak i innych kręgowców, lecz większość z nich jest uszkodzona i zupełnie nieaktywna. Zespół predyspozycji do guzów rabdoidnych (ang. rhabdoid predisposition syndrome – uwarunkowany genetycznie zespół predyspozycji do nowotworów. Zaproponowano udział mutacji germinalnych w genie hSNF5/INI (SMARCB1) w locus 22q11.2 w patogenezie tego zespołu. Mutacje w obu allelach genu miałyby predysponować do złośliwego guza rabdoidnego nerki i atypowego nowotworu teratoidnego/rabdoidnego ośrodkowego układu nerwowego.

    Komórki pochew okołowiązkowych, mezofil wieńcowy – grupa komórek otaczających wiązki przewodzące w liściach. Komórki te mogą być różnie określane u różnych gatunków roślin. Określenia komórki pochew okołowiązkowych jako pierwszy użył Esau (1953). Grupa komórek tworzących pochwy okołowiązkowe zostały najlepiej poznane u roślin o fotosyntezie C4, szczególnie u kukurydzy. Komórki pochew okołowiązkowych roślin C4 posiadają grubą ścianę komórkową często wysyconą suberyną. W ścianie komórkowej znajdują się liczne plazmodesmy umożliwiające wymianę substancji z innymi komórkami liścia. Gruba ściana komórkowa stanowi barierę chroniąca przed utratą CO2 wytwarzanego w komórkach pochew okołowiązkowych podczas rozkładu związków czterowęglowych (jabłczan, asparaginian). W liściach roślin C4 tylko komórki pochew okołowiązkowych sa zdolne do przeprowadzania cyklu Calvina. Dodatkową cechą charakterystyczną tych komórek u części roślin C4 są chloroplasty zawierające jedynie tylakoidy stromy, a pozbawione tylakoidów gran. Znane są mutacje u kukurydzy – bsd1 i bsd2, które powodują nieprawidłowy rozwój komórek pochew okołowiązkowych. Rak płuca (inaczej rak oskrzela) – najczęstszy nowotwór złośliwy, na który umiera rocznie na całym świecie 1,3 mln osób. Jest jednym z najgorzej rokujących nowotworów. Stanowi najczęstszą przyczynę zgonów z powodu raka u mężczyzn i jest na 2. miejscu pod tym względem u kobiet. Obecny stan wiedzy wskazuje na to, że największy wpływ na ryzyko zachorowania na raka płuca ma długoterminowe narażenie na wdychane karcynogeny, a zwłaszcza dym tytoniowy. Wydaje się, że w rzadkich przypadkach zachorowań na raka płuca u osób, które nigdy nie paliły do zachorowania dochodzi najczęściej przez połączenie czynników genetycznych oraz ekspozycji na bierne palenie. Poza tym radon oraz zanieczyszczenie powietrza, także mają wpływ na powstawanie raka płuca.

    Anaplazja – brak zróżnicowania lub proces odróżnicowania się komórek, powstawanie z komórek zróżnicowanych nowych pokoleń komórek o coraz to mniejszym stopniu zróżnicowania albo też zatrzymanie różnicowania (dojrzewania) komórki wraz z zachowaną zdolnością do mnożenia się. Charakterystyczna dla nowotworów złośliwych. Obecnie uważa się, że raczej nowotwory powstają z komórek macierzystych niż że dochodzi do procesu odróżnicowania.

    Naprawa przez wycinanie zasady (BER - ang. base excision repair) - mechanizm naprawy DNA w komórkach mający na celu usuwanie uszkodzeń pojedynczych zasad DNA podczas replikacji DNA. Naprawa błędów jest konieczna, aby uniknąć wprowadzania mutacji podczas replikacji.

    Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego (guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe, ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP NET) – grupa nowotworów wywodzących się z komórek gruczołów endokrynnych lub rozsianych komórek endokrynnych. GEP NET stanowią podgrupę nowotworów neuroendokrynnych (NET), stanowiąc około 70% wszystkich guzów NET; wśród wszystkich guzów przewodu pokarmowego guzy neuroendokrynne stanowią około 2%. Geny kodujące białka mechanizmów naprawy DNA człowieka: DNA komórki jest stale narażone na czynniki uszkadzające. Sprawnie działające mechanizmy naprawy DNA funkcjonują w komórkach organizmów zarówno prokariotycznych jak i eukariotycznych. Badania genomu ludzkiego pozwoliły zidentyfikować szereg genów kodujących białka biorące udział w różnorodnych mechanizmach naprawy DNA. Poznano dotąd ponad 130 genów o takiej, udowodnionej lub prawdopodobnej, funkcji. Nowe geny naprawy DNA są ciągle odkrywane dzięki badaniom porównawczym sekwencji genów człowieka i homologów tych genów u organizmów modelowych, takich jak E. coli i S. cerevisiae. Badania te mają znaczenie dla medycyny, ponieważ do tej pory zidentyfikowano już kilkanaście chorób, w których patogenezie mają udział niesprawne mechanizmy naprawy DNA.

    Dodano: 18.12.2009. 15:12  


    Najnowsze