• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Polscy badacze: ,,Żabie enzymy mogą pomóc w terapii białaczek i chłoniaków

    09.12.2010. 08:04
    opublikowane przez: Redakcja Naukowy.pl

    Rybonukleazy (enzymy rozkładające kwas rybonukleinowy) pochodzące ze skrzeku żaby Rana pipiens (żaba leopardowa), mogą pomóc w terapii nieuleczalnych obecnie odmian białaczek i chłoniaków, jak wskazują badania naukowców z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Ich wyniki zostały zaprezentowane na 52. dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Stowarzyszenia Hematologicznego (ASH), które odbywało się w dniach 4-7 grudnia w Orlando na Florydzie.  ,,Testowane przez nas rybonukleazy o działaniu przeciwnowotworowym - onkonaza i R-amfinaza, mają unikatowy mechanizm działania, inny niż obecnie stosowane cytostatyki, których działanie skierowane jest na DNA komórki" - powiedział PAP główny autor pracy prof. dr hab. med. Piotr Smolewski, kierownik Zakładu Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.


    Jak wyjaśnił badacz, rybonukleazy są enzymami, które rozkładają kwas rybonukleinowy mRNA zawierający informację o białkach przepisaną z DNA. Ponieważ jest to matryca służąca do produkcji białek, zniszczenie jej prowadzi do obumierania komórek. Z tego punktu widzenia, mechanizm działania tych związków jest unikatowy, gdyż obecnie stosowane leki przeciwnowotworowe z grupy cytostatyków oddziałują na DNA. Te różne mechanizmy działania mogą potencjalnie zwiększyć efekt przeciwnowotworowy skojarzeń rybonukleaz z cytostatykami lub nowymi lekami o działaniu nowotworowym.

    Onkonaza i R-amfinaza, zostały wyizolowane  w USA, w firmie farmaceutycznej Alfacell Corporation (obecnie Tamir Biotechnology Inc.), w Somerset, w stanie New Jersey. Za jednego z pionierów  tych badań można uznać polskiego chemika od wielu lat mieszkającego w USA - dr. Wojciecha Ardelta.

    Onkonazę zaczęto testować najpierw u pacjentów z guzami litymi, takimi jak rak płuca czy trzustki. Ostatnio zakończyło się badanie III fazy kliniczne prowadzone u chorych na międzybłoniaka (mesothelioma), czyli nowotwór wywodzący się z komórek pokrywających błony surowicze (otrzewną, opłucną lub osierdzie). Obecnie lek ten czeka na rejestrację w terapii tego schorzenia. R-amfinaza wydaje się mieć silniejsze działanie przeciwnowotworowe, ale na razie pozostaje w fazie badań przedklinicznych.

    ,,Kilka lat temu firma Alfacell Corporation zgłosiła się do nas z propozycją badań nad możliwością wykorzystania obydwu rybonukleaz w leczeniu nowotworów krwi. Pod koniec 2009 r. otrzymaliśmy na ten cel trzyletni grant z Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego"  - wyjaśnił prof. Smolewski.

    Badania prowadzone są na komórkach chorych na nowotwory wywodzące się z limfocytów B (jeden z rodzajów komórek odpornościowych), z których wiele wciąż pozostaje nieuleczalnych. Dotychczas, leki testowano na komórkach pobranych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL), z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) oraz - we wcześniej przeprowadzonych badaniach wstępnych - z ostrą białaczką szpikową (AML). Testy wykonano też na liniach komórkowych chłoniaka Burkitta i chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL). ,,W przypadku chłoniaków bardzo trudno jest bowiem uzyskać komórki nowotworowe, które mogą służyć do wielodniowych hodowli in vitro" - wyjaśnił prof. Smolewski. Dodatkowo, obydwa enzymy badano na komórkach szpiczaka mnogiego - pochodzących ze szpiku pacjentów oraz z linii komórkowej (RPMI 8226), jak również na limfocytach pochodzących od 31 zdrowych ochotników.  

    Dotychczasowe eksperymenty wykazały, że badane rybonukleazy skutecznie indukowały ,,samobójczą", programowaną śmierć komórek nowotworowych (tzw. apoptozę), a w niektórych przypadkach efekt ich działania nasilał się po skojarzeniu z różnymi rutynowo używanymi lekami przeciwnowotworowymi.

    ,,Najsilniejsze efekty przeciwnowotworowe zaobserwowaliśmy w odniesieniu do komórek CLL, chłoniaka Burkitta i chłoniaka DLBCL"- powiedział hematolog. Jak wyjaśnił, w przypadku CLL połączenie onkonazy z lekami stosowanymi rutynowo w tej chorobie - kladrybiną lub fludarabiną - wzmacniało efekt przeciwnowotworowy. W przypadku chłoniaka Burkitta skuteczność każdego z enzymów nasilało dodanie doksorubicyny. Ponadto, obydwa leki, nawet w niskich dawkach, były toksyczne dla komórek chłoniaka DLBCL, a połączenie ich z kombinacją leków stosowanych obecnie w terapii tej choroby (tzw. schemat R-CHOP) dodatkowo zwiększało efekty.  

    ,,Nasze dotychczasowe wyniki wydają się bardzo obiecujące, gdyż w przypadku wielu nowotworów układu krwiotwórczego ciągle brak jest skutecznych metod terapii. Co ważne, obydwa enzymy wykazywały wysoką selektywność, tzn. niszczyły tylko komórki nowotworowe, a oszczędzały komórki zdrowe" - powiedział PAP prof. Smolewski. Zaznaczył zarazem, że badania te są obecnie w fazie przedklinicznej. Kolejnym krokiem powinno być sprawdzenie aktywności tych leków na modelach zwierzęcych, a ewentualnie później - w razie potwierdzenia ich skuteczności przeciwnowotworowej - w kontrolowanych próbach klinicznych.

    ,,Cieszą mnie zwłaszcza wyniki uzyskane na modelu komórkowym DLBCL - chłoniaka o agresywnym przebiegu, który stanowi stanowi jedną trzecią wszystkich chłoniaków. Choroba ta jest obecnie potencjalnie wyleczalna w około 50-60 proc., ale wydaje się że skojarzenie dotychczasowej terapii z bardzo dobrze tolerowaną onkonazą mogłoby dodatkowo zwiększyć odsetek wyleczeń. Oczywiście, wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach" - skomentował prof. Smolewski.

    Badania zostały przeprowadzone we ścisłej współpracy z naukowcami z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, kierowanej przez prof. dr. hab. med. Tadeusza Robaka oraz z zespołem prof. Zbigniewa Darzynkiewicza, dyrektora The Brander Cancer Research Institute, New York College of Medicine. ,,Nie do przecenienia jest również pomoc i doświadczenie naukowców z Tamir Biotechnology Inc., w tym dr. Wojciecha Ardelta, dr Barbary Ardelt oraz obecnego prezesa firmy - dr. Charlesa Muniza, bez których także dostęp do badanych leków byłby niemożliwy" - podkreślił prof. Smolewski. 

    PAP - Nauka w Polsce, Joanna Morga

    bsz


    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Zespół ostrego rozpadu guza (ang. acute tumor lysis syndrome, ATLS) – poważne powikłanie terapii przeciwnowotworowej, niejednokrotnie prowadzące do niewydolności nerek, niewydolności wielonarządowej i zgonu. Dotyczy w większości przypadków chemioterapii nowotworów bardzo wrażliwych na cytostatyki (chłoniak Burkitta, ostra białaczka limfoblastyczna, hepatoblastoma, neuroblastoma). Spowodowany jest nagłym rozpadem (martwicą lub masywną apoptozą) komórek nowotworowych, które uwalniają duże ilości potasu, kwasu moczowego, fosforu. Elotuzumab – lek biologiczny o działaniu immunosupresyjnym, obecnie (2012r) w fazie badań klinicznych w terapii szpiczaka mnogiego, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi CS1 występującymi na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego, receptory te są reprezentowane w minimalny sposób na innych komórkach organizmu.. Badania prowadzone są przez firmy Bristol-Myers Squibb i Abbott. Komórki NK (ang. Natural Killer – naturalni zabójcy) – główna grupa komórek układu odpornościowego odpowiedzialna za zjawisko naturalnej cytotoksyczności. Komórki NK zostały odkryte w latach 70. XX w. u osób zdrowych, wśród których nie spodziewano się odpowiedzi przeciwnowotworowej. Okazało się, że taka odpowiedź jednak występuje i jest silniejsza niż u osób chorych. Obok komórek NK za taki efekt odpowiadają hipotetyczne komórki NC. Ze względu na swoje właściwości komórki NK są zaliczane do komórek K. Efekt cytotoksyczny jest widoczny już po 4 godz. od kontaktu z antygenem i standardowo testuje się go na linii białaczkowej K562.

    Abatacept – lek biologiczny o działaniu immunosupresyjnym, rekombinowane rozpuszczalne białko fuzyjne składające się z zewnątrzkomórkowego fragmentu antygenu 4 związanego z ludzkim limfocytem T (CTLA-4) połączonego ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1. Abatacept blokuje cząstki CD80 i CD86 (związanie receptorów CD80/86) na powierzchni komórek prezentujących antygen. Działając w ten sposób moduluje kostymulujący wpływ białka CD28 na limfocyty T, w efekcie proces chorobowy zostaje spowolniony. Preparat jest zarejestrowany w USA i Unii Europejskiej w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenie stawów. W przeprowadzonych badaniach klinicznych stwierdzano skuteczność abataceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których nie uzyskano poprawy po terapii lekami blokującymi TNF-α. Obecnie trwają badania badające skuteczność abataceptu w łuszczycowym zapaleniu stawów i toczniu układowym. Abatacept został wynaleziony w laboratoriach firmy Bristol-Myers Squibb, nazwa handlowa preparatu zawierającego lek to Orencia. Simian virus 40 (SV40) – wirus należący do poliomawirusów i wykazujący wszystkie ich podstawowe cechy. Zainteresowanie tym wirusem pojawiło się w momencie, gdy dowiedziono, że jest on odporny na działanie formaliny, która była używana dawniej do produkcji szczepionek przeciwko polio na bazie komórek nerki rezusa. Mimo że jest to wirus małpi, znajdowano go w niektórych liniach komórek nowotworowych. Intensywne badania w latach 60. i 70. wykluczyły tę możliwość, lecz dziś znowu ukazują się doniesienia o możliwości wywołania białaczek przez tego wirusa.

    Terapia komórkowa - rozwijająca się w medycynie gałąź terapii, polegająca na wykorzystaniu ludzkich komórek do regeneracji uszkodzonych tkanek lub narządów pacjenta. Komórki te mogą pochodzić z tego samego pacjenta, lub od dawcy. Metoda ta różni się od przeszczepów tym, że korzysta się w niej nie z całych narządów lub tkanek, ale z wyizolowanych, oczyszczonych i czasem zmodyfikowanych komórek. Do terapii komórkowej często stosuje się komórki macierzyste lub progenitorowe, które posiadają wewnętrzny potencjał regeneracji uszkodzonych tkanek. Przykładowo, ostatnio pojawia się coraz więcej doniesień o skutecznym wykorzystaniu komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego do regeneracji mięśnia sercowego po zawale. Stres oksydacyjny – stan braku równowagi pomiędzy działaniem reaktywnych form tlenu a biologiczną zdolnością do szybkiej detoksykacji reaktywnych produktów pośrednich lub naprawy wyrządzonych szkód. Wszystkie formy życia utrzymują w komórkach środowisko redukujące, które jest zachowywane przez aktywność enzymów podtrzymujących stan redukcji poprzez ciągły dopływ energii metabolicznej. Zaburzenia w prawidłowym stanie redukcji mogą wywołać toksyczne działanie poprzez produkcję nadtlenków i wolnych rodników, powodujących oksydacyjne uszkodzenia wszystkich składników komórki, a szczególnie dotkliwe dla komórki są uszkodzenia białek, lipidów i DNA.

    HTLV (ang. human T-cell leukemia/lymphoma virus lub human T-lymphotropic virus) — wirus ludzkiej białaczki z komórek T (lub ludzki wirus T-limfotropowy) jest ludzkim jednoniciowym retrowirusem RNA, który wywołuje ostrą białaczkę z limfocytów T oraz chłoniaka z limfocytów T u dorosłych, a także może mieć udział w pewnych chorobach demielinizacyjnych (tropikalny spastyczny niedowład poprzeczny). Arabinozyd cytozyny, cytarabina (ARA-C, cytarabine) – modyfikowany nukleozyd, antymetabolit cytozyny, w którym ryboza została zastąpiona arabinozą. Inhibitor replikacji DNA łączący się z matrycą DNA u eukariota, uniemożliwiając jej rozkręcenie i rozplecenie. Wykorzystywany w hematologii jako lek przeciwnowotworowy w leczeniu białaczek, ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych. Jest zaliczona do cytostatyków o dużym ryzyku wywołania wymiotów.

    Inhibitory pompy protonowej (IPP) – grupa leków stosowanych w terapii schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego, głównie w zapobieganiu i leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. Działanie inhibitorów pompy protonowej polega na zahamowaniu wytwarzania kwasu solnego przez pompę protonową znajdującą się w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Z chemicznego punktu widzenia są one słabymi zasadami, pochodnymi sulfinylobenzimidazolu. Są silniejsze od innych leków stosowanych w celu hamowania wydzielania kwasu żołądkowego. Rzadko wywołują działania uboczne, najczęściej pod postacią zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Mogą wchodzić w interakcje z lekami, które ulegają metabolizmowi przy udziale cytochromu P450.

    Dodano: 09.12.2010. 08:04  


    Najnowsze