• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Proces naprawy DNA a problem nowotworów

    16.11.2011. 17:37
    opublikowane przez: Redakcja Naukowy.pl

    Naukowcy specjalizujący się w onkologii ustalili jak rekombinacja, kluczowy proces naprawy DNA (kwasu dezoksyrybonukleinowego), w trakcie którego materiał genetyczny ulega rozpadowi i jest dołączany do innego materiału genetycznego, pełni funkcję autokorekty i daje DNA szansę na nowy start. Wyniki badań opublikowane w czasopiśmie Nature mogą pomóc w pogłębieniu naszej wiedzy o podstawowej biologii nowotworów i przełożyć się na lepsze i skuteczniejsze terapie nowotworowe. Badania zostały dofinansowane z projektu GENINTEG (Kontrolowanie integracji genów - wymóg analizy genomu i terapii genowej), który otrzymał 1,85 mln EUR z tematu "Nauki o życiu, genomika i biotechnologia na rzecz zdrowia" Szóstego Programu Ramowego (6PR) UE.

    Naukowcy z Francji, Szwajcarii i USA wykazali, jak zdolność do cofania się czyni z rekombinacji silny proces. Współautor profesor Wolf-Dietrich Heyer, jeden z kierowników Zakładu Onkologii Molekularnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis, USA, wskazuje że ten proces "umożliwia komórkom nowotworowym radzenie sobie z uszkodzeniem DNA na rozmaite sposoby. Działanie tej chemioterapii naprawczej polega na powodowaniu uszkodzeń DNA".

    Porównując tę zdolność autokorekty do prowadzenia samochodu w nowoczesnym mieście, w którym łatwo jest nadrobić źle wybrany zakręt, profesor Heyer pyta: "O ile trudniej byłoby powrócić na odpowiednią trasę w przypadku poruszania się po średniowiecznym mieście we Włoszech, w którym są wyłącznie ulice jednokierunkowe?"

    Wykorzystując drożdże jako system modelowy, aby rzucić światło na sposób działania naprawy DNA, naukowcy planują potwierdzić swoje odkrycia również na ludziach. "Niezależnie czy są to drożdże czy ludzie, ścieżki naprawy DNA są takie same" - twierdzi profesor Heyer.

    Dzięki mikroskopii elektronowej zespół zaobserwował białka naprawcze w działaniu na łańcuchach DNA. Zdaniem naukowców pojawia się presynaptyczny filament zwany Rad51, regulujący równowagę między jednym enzymem (Rad55-Rad57), który sprzyja naprawie rekombinacyjnej, a drugim enzymem (Srs2), który ją hamuje. Kontrola równowagi między dwoma enzymami pozwala Rad51 na rozpoczęcie naprawy genetycznej - czy też zwrot o 180°- w zależności od potrzeb.

    "To próba sił, która ma istotne implikacje dla komórki - zauważa profesor Heyer - bowiem jeżeli rekombinacja nastąpi w nieodpowiednim czasie i miejscu komórka może w konsekwencji umrzeć."

    Ze względu na to, że system naprawczy potrafi zaniechać próbę naprawy, która jest skazana na niepowodzenie, komórka otrzymuje jeszcze jedną szansę. Szanse przeżycia komórki ulegają zwiększeniu pomimo tego, że jej DNA jest uszkodzone. To dobra wiadomość dla badań naukowych nad leczeniem nowotworów.

    "Istnieje wiele wskazówek w literaturze naukowej, które sugerują, że naprawa DNA przyczynia się do oporności na terapie polegające na wywoływaniu uszkodzenia DNA, takie jak napromienianie czy niektóre rodzaje chemioterapii" - wskazuje profesor Heyer. "Zdolność komórek nowotworowych do przetrwania uszkodzeń w DNA bezpośrednio wpływa na wyniki terapii, a poznanie podstawowych mechanizmów systemów naprawy DNA umożliwi nowe podejścia do przezwyciężenia oporności na leczenie."

    Kolejnym etapem prac zespołu będzie zbadanie systemu enzymatycznego człowieka i ustalenie, czy znajdują w nim zastosowanie te same zasady.

    "Jeżeli potwierdzimy, że te rodzaje mechanizmów funkcjonują w komórkach człowieka, wówczas będziemy dysponować podejściem do zwiększenia podatności komórek nowotworowych na terapie wywołujące uszkodzenie DNA" - stwierdza.

    Za: CORDIS

    Czy wiesz ĹĽe...? (beta)
    Naprawa poprzez scalanie niehomologicznych końców DNA (ang. non-homologous end joining, NHEJ) – jeden z dwóch mechanizmów naprawy uszkodzeń obu nici DNA (ang. double-strand breaks, DSBs). W efekcie DSBs oba łańcuchy nukleotydowe w podwójnej helisie zostają rozerwane. Drugim mechanizmem naprawy tych potencjalnie groźnych dla integralności genomu uszkodzeń jest naprawa rekombinacyjna (określana także jako rekombinacja homologiczna). NHEJ jest częściej wykorzystywanym mechanizmem naprawy w komórkach ssaków (u drożdży dominuje naprawa rekombinacyjna). Termin wprowadzili w 1996 roku Moore i Haber. Geny kodujące białka mechanizmów naprawy DNA człowieka: DNA komórki jest stale narażone na czynniki uszkadzające. Sprawnie działające mechanizmy naprawy DNA funkcjonują w komórkach organizmów zarówno prokariotycznych jak i eukariotycznych. Badania genomu ludzkiego pozwoliły zidentyfikować szereg genów kodujących białka biorące udział w różnorodnych mechanizmach naprawy DNA. Poznano dotąd ponad 130 genów o takiej, udowodnionej lub prawdopodobnej, funkcji. Nowe geny naprawy DNA są ciągle odkrywane dzięki badaniom porównawczym sekwencji genów człowieka i homologów tych genów u organizmów modelowych, takich jak E. coli i S. cerevisiae. Badania te mają znaczenie dla medycyny, ponieważ do tej pory zidentyfikowano już kilkanaście chorób, w których patogenezie mają udział niesprawne mechanizmy naprawy DNA. RAD51 – gen będący homologiem prokariotycznego genu RecA. Podobne strukturalnie białka zostały zgrupowane w rodzinie białek RAD51, zaangażowanych w mechanizm naprawy DNA przez rekombinację homologiczną. U ludzi gen RAD51 znajduje się na chromosomie 15 i koduje białko długości 339 reszt aminokwasów.

    Naprawa DNA – szereg procesów prowadzących do identyfikacji i naprawy zmian w cząsteczkach DNA w żywej komórce. W komórkach organizmów żywych procesy metaboliczne i czynniki środowiskowe mogą powodować uszkodzenie DNA. W każdej komórce codziennie ma miejsce nawet milion takich uszkodzeń. Wiele z nich powoduje trwałe zmiany w cząsteczce DNA, które mogą upośledzić albo pozbawić komórkę możliwości prawidłowej transkrypcji kodowanego przez uszkodzony fragment DNA genu. Inne uszkodzenia mogą skutkować potencjalnie groźną dla genomu komórki mutacją, dotyczącą tej komórki i wszystkich następnych powstałych z niej po podziałach. Oznacza to, że proces naprawy DNA w komórce musi być cały czas aktywny, by móc szybko i skutecznie niwelować skutki każdego uszkodzenia komórkowego DNA. MUTYH (E. coli MutY homolog) – gen kodujący glikozylazę DNA zaangażowaną w proces naprawy uszkodzeń oksydacyjnych DNA. Ten typ naprawy określa się jako naprawę przez wycinanie zasady. Białko MUTYH lokalizuje się w jądrze komórkowym i mitochondriach. Gen MUTYH znajduje się w locus 1p34.3-32.1.

    MSH2 jest jednym sześciu genów związanych z zespołem Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, ang. hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC, zespół dziedzicznego niedoboru naprawy niesparowanych zasad, hereditary mismatch repair deficiency syndrome, HMRDS) – zespół dziedzicznej predyspozycji do nowotworów. Produkt białkowy genu bierze udział w mechanizmie naprawy DNA. Mutacje konstytucyjne w jednym z alleli genu MLH1 prowadzą do wyzej wymienionego zespołu predyspozycji do nowotworów. Fotoreaktywacja - jeden z mechanizmów naprawy DNA, w którym enzym fotoliaza specyficznie reaguje z jedno- lub dwuniciowym fragmentem DNA, zawierającym fotodimery pirymidyn (tyminowe, cytozynowe i cytozynowo-tyminowe). Pod wpływem światła o długości fali 310-450 nm, następuje enzymatyczne rozszczepienie fotodimer|fotodimerów do monomerów i przywrócenie DNA do stanu pierwotnego. Mechanizm naprawy przez fotoreaktywację jest bezbłędny, nie prowadzi do mutacji.
    Proces fotereaktywacji zachodzi bezustannie w organizmie, w komórkach narażonych na działanie promieni UV. Enzym fotoliaza odpowiedzialny za fotoreaktywację został wykryty u bakterii (m.in. Escherichia coli), grzybów, roślin i niektórych kręgowców (brak enzymu u człowieka i innych łożyskowców).

    XPA – białko człowieka kodowane przez gen XPA w locus 9q22.3, zaangażowane w proces naprawy przez wycinanie nukleotydu (NER). Gen XPA koduje łańcuch polipeptydowy długości 273 i szacunkowej masie komórkowej 31 kDa. Białko ludzkie wykazuje 95%-homologię z mysim odpowiednikiem i zawiera wiele α-helis i motyw palca cynkowego, jak inne białka wiążące DNA. Gen XPA zawiera sześć eksonów. Białko XPA wiąże się z białkiem ERCC1. Dowiedziono, ze funkcją białka XPA jest związanie kompleksu wycinającego białka ERCC1 i jego rekrutacja do miejsca uszkodzenia DNA, co jest niezbędnym etapem mechanizmu naprawy NER. Mutacje w genie XPA odpowiadają za jedną z postaci xeroderma pigmentosum (typ A albo typ I, OMIM*611153). Konwersja genów - w genetyce zmiana sekwencji w zrekombinowanych cząstkach, wynikająca z naprawy niedopasowania, które mogło powstać podczas rekombinacji.

    Wiropeksja to sposób wirusów wnikania do komórki. Polega on na wykorzystaniu naturalnych mechanizmów komórki. W przypadku wirusa, kiedy przyłącza się on do komórki, ta "wyczuwając" znane jej białko wpuszcza agresora do cytoplazmy, dzięki czemu wirus może zaaplikować się w jej wnętrzu. Wirus ma białko takie samo jak komórka tylko na "wystających nitkach". To dzięki nim może wniknąć do środka komórki. Gdy owe "niteczki" zostaną na powierzchni komórki, w jej środku rozpoznawalne zaczyna być obce białko, które komórka niszczy. W ten sposób wirus "wpuszcza" do jądra komórkowego swój materiał genetyczny, który może się ulotnić z niszczonego przez komórkę kapsydu.

    Wycinanie - jeden z mechanizmów naprawy DNA. Dotyczy dwuniciowego DNA. Uszkodzenia są usuwane przy pomocy oligonukleotydów. Do odtworzenia prawidłowej sekwencji zasad konieczny jest nieuszkodzony komplementarny łańcuch, który służy jako matryca podczas syntezy reperacyjnej.

    Fotoliaza – enzym wiążący komplementarne nici DNA i rozbijający dimery pirymidynowe, które zazwyczaj powstają wskutek ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Dimery pirymidynowe powstają, gdy para tymin lub cytozyn tej samej nici DNA połączy się ze sobą, tworząc zniekształcenie struktury podwójnej helisy w miejscu uszkodzenia. Fotoliaza wykazuje wysokie powinowactwo do tych zmienionych fragmentów DNA i odwracalnie wiąże zmienioną cząsteczkę DNA, a następnie rozbija dimer wykorzystując zaabsorbowaną energię świetlną. Fotoliazy jako enzymy naprawy DNA działają, gdy na komórkę pada promieniowanie świetlne (preferencyjnie niebieska i fioletowa część pasma). Ten proces naprawy nazywany jest fotoreaktywacją. Stres oksydacyjny – stan braku równowagi pomiędzy działaniem reaktywnych form tlenu a biologiczną zdolnością do szybkiej detoksykacji reaktywnych produktów pośrednich lub naprawy wyrządzonych szkód. Wszystkie formy życia utrzymują w komórkach środowisko redukujące, które jest zachowywane przez aktywność enzymów podtrzymujących stan redukcji poprzez ciągły dopływ energii metabolicznej. Zaburzenia w prawidłowym stanie redukcji mogą wywołać toksyczne działanie poprzez produkcję nadtlenków i wolnych rodników, powodujących oksydacyjne uszkodzenia wszystkich składników komórki, a szczególnie dotkliwe dla komórki są uszkodzenia białek, lipidów i DNA.

    Dodano: 16.11.2011. 17:37  


    Najnowsze